中西医结合治疗滥用N2O导致神经损害1例报告及文献复习

2019-02-15 07:25徐寒莹李巧莹
长春中医药大学学报 2019年4期
关键词:甲硫氨酸丙二酸髓鞘

徐寒莹,张 影,李巧莹*

(1.长春中医药大学中医学院,长春 130117;2.长春中医药大学附属医院脑病中心,长春 130021)

一氧化二氮(N2O),俗称笑气,是一种无色,略有甜味的气体,用途多样,因其具有镇痛作用,可作为一种吸入性镇痛药物,应用于口腔科牙拔除术、人工流产等手术中[1]。除此之外,许多人将笑气储存在金属罐中或注入气球中吸食,使人产生欣快感。轻者可出现头晕、肢体麻木、精神兴奋,长期吸入者可出现周围神经损害、脊髓亚急性联合变性,以及妄想、幻视等精神症状。2009年欧美国家的一项调查发现,青年人对一氧化亚氮滥用率为15.8%[2]。本文报道1例因滥用笑气导致神经损害的病例。

1 病例报道

患者,男,18岁,因“双下肢活动不利3个月”为主诉就诊于我院门诊。患者于2017年5月首次吸食笑气,剂量不详,2018年8月开始规律吸食笑气,每月4~5次,平均每次约750 mL,2018年10月开始增加剂量,2~3 d吸食1次,单日最高剂量为10 000 mL,平均每日吸食剂量近5 000 mL,2018年11月逐渐减量,2019年3月停止吸食。2019年1月出现双下肢活动不利,无法下楼梯,走路不稳,常跌扑。2019年4月于当地医院就诊,行双下肢肌电图示双下肢周围神经损害,予营养神经药物治疗后,上述症状缓解。于2019年4月与我院门诊就诊,症见双下肢活动不利,久行时易跌扑,双小腿麻木,足底麻木,双上肢麻木,指尖明显,易汗出,饮食尚可,睡眠不规律,小便可,大便常不成形。病程中无发热、无头晕头痛、无意识障碍、无抽搐发作、无二便失禁。该患者身高为190 cm,体质量约130 kg,BMI指数为36.01。既往高血压病史5年,最高血压达200/100 mmHg,入院测170/102 mmHg,未服用降压药物,重度脂肪肝病史1年,发现蛋白尿1年,阑尾炎术后16年。既往吸烟史3年,平均10支/d,交际性饮酒史5年。否认家族遗传病史。入院查体:神清,言语流利,双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射灵敏,眼球运动灵活,未引出眼震,双侧额纹及鼻唇沟对称等深,伸舌居中。跨阈步态,双侧肢体肌力4级,双下肢肌张力减退,双侧腱反射减退,双下肢浅感觉、深感觉、复合感觉减退,双下肢较双上肢减退明显,Babinski征(L:-,R:-)。实验室检查:谷丙转氨酶100 IU/L,甘油三酯8.06 mmol/L,尿酸610 umol/L,尿蛋白2+,隐血1+。四肢肌电图神经传导速度检测:双侧尺神经、桡神经、左侧正中神经指Ⅲ腕感觉神经传导速度正常,波幅降低,右侧正中神经,左侧正中神经指Ⅰ腕感觉神经传导速度减慢,波幅降低。左侧正中神经运动神经传导速度减慢,波幅降低,潜伏期延长,右侧正中神经运动神经传导速度正常,波幅降低,潜伏期廷长,双侧尺神经运动神经传导速度正常,波幅正常,潜伏期廷长,双侧桡神经、双侧肌皮神经双侧腋神经运动神经波幅正常。F波:左侧正中神经、双侧尺神经F波潜伏期延长,出现率正常。针级肌电图:双侧拇短展肌、双侧胫前肌、双侧股四头肌、双侧腓肠肌静息可见“+...+++”自发电位,大力收缩可见募集减少为单纯混合相、单纯相;双侧三角肌、双侧肱二头肌、双侧伸指总肌、双侧第一背侧骨间肌静息未见自发电位,大力收缩呈混合相。结论:四肢可见周围神经元性损害(感觉、运动均受累、轴索、髓鞘均损害,下肢为重)。腰椎MRI:腰4-5间盘膨出,腰2椎体许莫氏结节形成。头部MRI平扫示未见明显异常。视频脑电图:全部导联可见中低波幅6~7 c/s慢波。周围神经检测(神经节苷酯抗体谱)结果为阴性。24 h动态血压监测最高血压166/99 mmHg,最低血压128/82 mmHg。患者拒绝腰椎穿刺检查。中医诊断为痿病,湿热浸淫证,西医诊断为周围神经病变,高血压病3级,高甘油三酯血症,高尿酸血症。予鼠神经生长因子36 µg/g双侧足三里穴位注射,甲钴胺注射液0.5 mg避光静点,血栓通冻干250 mg静点,血脂康胶囊0.6 g口服,疏肝降脂颗粒10 g口服,厄贝沙坦片0.15 g口服,碳酸氢钠片0.5 g口服,予针灸治疗,予清热利湿口服中药汤剂,方以达原饮合三仁汤为主方加减。

2 讨论

有研究表明,吸入一氧化二氮所致周围神经损伤与维生素B12代谢障碍相关。维生素B12,又称钴胺素。在哺乳动物体内含有4种钴胺素,其中甲钴胺和脱氧腺苷钴胺具有辅酶作用[3]。

2.1 甲钴胺参与的甲硫氨酸代谢与神经髓鞘的关系甲钴胺与内因子结合入血后被降解为一价钴离子,可作为主要辅酶通过甲基化方式与叶酸协同参与同型半胱氨酸代谢。同型半胱氨酸为含硫非蛋白质氨基酸,是甲硫氨酸代谢的中间产物。体内的甲硫氨酸分子在腺苷转移酶的作用下与ATP反应,生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM),即活性甲硫氨酸,SAM需通过甲基转移酶催化后,将甲基转移,生成S-腺苷同型半胱氨酸,后者脱去腺苷生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可进行再甲基化(过程中以维生素B12及甲基四氢叶酸为辅酶),重新生成甲硫氨酸进而形成完整甲硫氨酸循环[3-5]。甲硫氨酸可维持神经髓鞘的产生与代谢。SAM为人体内重要的甲基供体,除生成S-腺苷同型半胱氨酸之外,也可生成多种含甲基的生理活性的物质,如肌酶、核糖核酸、神经递质、肾上腺素等[3],SAM还可为髓鞘中蛋白质提供甲基。因此SAM的缺乏可导致脱髓鞘病变及白质变性及萎缩。一氧化二氮与体内的一价钴离子反应后,将钴离子氧化成二价钴离子,并还原出氮气及羟基自由基,后者可抑制甲基转移酶的活性,从而抑制髓鞘磷脂的甲基化,可导致神经系统脱髓鞘、周围神经病变等[5]。因此在一氧化二氮可使维生素B12失去活性,影响同型半胱氨酸的再甲基化,使体内甲硫氨酸合成减少,同型半胱氨酸水平增高。高同型半胱氨酸血症是周围神经病变的独立危险因素[6]。有研究指出[7]高同型半胱氨酸具有神经毒性,可导致血管内皮氧化应激损伤、诱发微小动脉硬化和栓塞,进而影响神经轴索和髓鞘蛋白的代谢,这是导致周围神经病变的基础。同时还会影响甲基四氢叶酸的转化,使四氢叶酸生成减少,抑制了体内一碳单位的转运,导致体内DNA合成障碍,加速体内细胞分裂,影响红细胞生成,进而出现巨幼红细胞性贫血[3]。甲硫氨酸的减少导致活性甲基的数量下降,进而影响含甲基活性物质的生成,降低了髓鞘的稳定性。

2.2 脱氧腺苷钴胺参与的甲基丙二酸代谢与神经系统损害的关系 脱氧腺苷钴胺生成于细胞线粒体中,为甲基丙二酸向琥珀酸转化过程中的参与辅酶[8]。甲基丙二酸在甲基丙二酸辅酶A变位酶和脱氧腺苷钴胺的作用下转化为琥珀酸参与三羧酸循环,进行线粒体的能量代谢为大脑供能。甲基丙二酸可与琥珀酸脱氢酶产生竞争性抑制,前者抑制后者的活性,可使琥珀酸参与三羧酸循环过程受阻,进而出现线粒体代谢障碍。甲基丙二酸的代谢障碍可使体内甲基丙二酸、甲基枸橼酸、丙酸等有机酸在体内蓄积,进一步演变为甲基丙二酸血症,造成神经系统、肝脏等多系统损伤。研究表明,甲基丙二酸血症常并见高同型半胱氨酸血症,两者可共同引起的神经损害[9]。后者可因SAM生成减少,导致体内物质甲基化过程受阻,进而影响髓鞘合成。髓鞘为包饶在神经突出外围的脂质膜,起到绝缘、保护神经纤维及加速神经传导速度的作用,因此髓鞘的损伤和节段性脱失可影响其神经冲动的传导,引发神经损伤。

2.3 N2O对大脑学习记忆等认知功能的影响 谷氨酸是大脑中的兴奋性神经递质,N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)为离子型谷氨酸的1个亚型,谷氨酸与NMADR体结合后可提高神经细胞的兴奋性,少量谷氨酸可促进学习记忆能力,但过量谷氨酸堆积,使NMDAR过度激活,可产生严重的神经兴奋毒性作用[10]。γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,位于神经细胞的细胞膜上,可抑制兴奋性神经元的异常放电,阻碍神经信号的传递,在帕金森及癫痫患者的脑脊液中常可测得GABA低于正常水平。GABA可分为3种受体,均对大脑的学习记忆有抑制作用。谷氨酸与GABA作为两种相反作用的神经递质,两者的相互作用可对大脑神经元的电生理活动及学习记忆能力进行调节[11]。在一定范围内,谷氨酸与GABA的比值越高对学习记忆促进作用越明显[12]。N2O对NMDAR具有拮抗作用,可抑制NMDAR,但对GABA能神经元作用微弱,因此会干扰正常的神经递质传递,减弱学习记忆认知等正常神经生理功能[10]。此外,一氧化二氮也可导致一系列精神症状,具体机制尚未明确,可能与脑内的单氨类物质合成障碍相关[13]。

本病例中,患者肌电图示四肢均可见周围神经损害,以双下肢轴索、髓鞘损伤为重,视频脑电图示全部导联可见中低波幅6~7 c/s慢波,提示脑功能差。由此可见,在本病例中,一氧化二氮对该患者的周围神经及脑功能均有不同程度的影响。

在治疗上,首先嘱患者停止接触一氧化二氮,并补充维生素B12。鼠神经生长因子为小鼠颌下腺中提取的生物活性蛋白,具有营养、保护神经的作用,研究表明可修复神经缺损,提高生物活性营养,促进周围神经细胞的生长发育[14-15]。注射用血栓通冻干为中草药三七的提取物(三七总皂苷)制成,具有活血化瘀,疏通脉络的作用,现代药理学研究表明,其具有促进神经重塑的作用[16],常应用于心血管疾病及急性脑卒中的治疗中。将鼠神经生长因子与注射用血栓通冻干两药联合使用,意在营养周围神经的同时改善肢体的血液循环,从而加速神经修复。同时通过采集患者症状信息,进行辨证论治,辅助中药汤剂及针灸治疗,意在综合调理体内环境,有利于病情恢复。经治疗22 d后,患者双下肢活动不利及麻木症状明显缓解,双下肢痛温觉、粗触觉、图形觉较入院时有所改善。

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