抗Yo抗体脑炎1例分析

戴新井， 王佳凯， 胡海杰， 张 艳

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类针对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的脑病，呈急性或亚急性起病，以癫痫发作、认知障碍及精神症状为主要临床表现。AE抗体可分为两类：一类为抗神经元细胞内抗原抗体，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗体等；一类为抗神经元细胞表面抗原抗体，包括抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)、α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异唑酸受体(AMPAR)、γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)、代谢性谷氨酸受体(mGluR5)抗体等。抗Yo抗体脑炎临床表现各异，主要与副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)密切相关，PCD主要临床表现为亚急性小脑性共济失调。迄今为止，国外报道的抗Yo抗体脑炎不足200例，国内也鲜有报道。现将1例抗Yo抗体阳性的脑炎患者报告如下，供临床工作者借鉴。

1 临床资料

患者，女，81岁，主诉：发热4 d，言语不清，伴四肢无力1 d。于2018年1月6日收住入院。患者于入院前4 d出现咳嗽、发热，最高体温38.5 ℃，在外院治疗过程中无言语不清、饮水呛咳、吞咽困难等症状，行肺部CT示右肺上叶炎性病变，左肺多发小结节，诊断为“呼吸道感染”，给予抗感染化痰治疗。治疗过程中咳嗽、发热缓解，但逐渐出现言语不清，四肢无力，就诊于我院。入院体检：T36.8 ℃，P74次/min，R20次/min，Bp166/81 mmHg。意识模糊，查体欠合作。双侧瞳孔等大同圆，光反射灵敏，四肢肌张力增高，双上肢肌力4级，

双下肢肌力4-级，左侧肢体腱反射亢进，左下肢Babinski征可疑。既往体健，无吸烟饮酒史及无特殊家族史。辅助检查：TORCH-IgM+TORCH-IgG(血清)：风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒IgM抗体均在正常范围，风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒IgG抗体均阳性，甲状腺系列、甲状腺抗体、风湿系列、抗核抗体系列、ANCA、血沉、肿瘤系列均正常。脑脊液压力110 mmH2O。脑脊液常规生化及细胞学：潘氏试验[±]，细胞总数、白细胞计数、葡萄糖及氯化物均正常，总蛋白(TP)926.66 mg/L(150～450 mg/L)，脑脊液免疫球蛋白：IgM正常范围，IgG147 mg/L(0～34 mg/L)，ALB569 mg/L(0～350 mg/L)，脑脊液、血清寡克隆区带阴性。自身免疫抗体检测：抗Yo抗体阳性(血清)，抗(Ri、Hu、PNMA2、CV2、PCA-2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr)抗体阴性(血清)，抗(NMDA、AMPA、LGI1、CASPR2、GABA、、GAD、NMO、MOG、MBP)抗体为阴性(血清、脑脊液)。入院时头部MRI(2018年1月6日)(见图1A、图1B)，DWI示脑干区见条片状弥散受限信号，ADC呈低信号。脑电图(2018年1月9号)：弥漫性慢波活动。头部增强MRI(2018年1月10号)(见图1C、图1D)。阴式实时三维超声、乳腺彩超检查均正常。考虑为抗Yo抗体脑炎。给与患者甲基强的松龙冲击治疗，之后改为口服甲泼尼龙逐渐减量，激素减量过程中，加用硫唑嘌呤口服。

随访情况：患者在出院后2 w(2018年2月2日)可以生活自理。头部MRI(2018年2月11日)(见图1E、图1F)。

A、B为头部MRI扫描 FLAIR相，显示双侧颞叶、海马、丘脑和脑干高信号(2018年1月6日)。C、D为头部增强MRI扫描显示桥脑弥漫性不均匀强化(2018年1月10号)。E、F头部MRI扫描 FLAIR相，双侧脑室旁点状高信号，发病时可见的双侧颞叶、海马、丘脑和脑干的异常信号消失(2018年2月11日)

2 讨 论

抗Yo抗体，又称浦肯野细胞抗原1型抗体是一种多克隆补体结合型 IgG 型抗体，主要作用于小脑浦肯野细胞内Yo抗原，Yo抗原是一种胞浆蛋白。抗Yo抗体是对潜在的肿瘤细胞发生免疫反应而产生的自身抗体，在中枢神经系统内合成，与浦肯野细胞的抗原发生交叉反应，最终导致细胞死亡，但是确切的发病机制尚不清楚[1]。抗Yo抗体综合征的典型症状是亚急性小脑性共济失调，表现为累及躯干和四肢的共济失调、眩晕、眼震和构音障碍等[1]；也可以表现为严重的脑脊髓炎，伴有偏瘫、癫痫发作、视力丧失和意识障碍等[2]；还可以表现为脑干脑炎，伴有共济失调、感觉异常、四肢瘫和意识障碍等[3]；也有表现为多发性神经病、肌病和四肢痉挛等[4]；还有表现为舞蹈症，出现全身不自主运动[5]；也会累及周围神经，表现为背根神经节病[6]。

抗Yo抗体与PCD密切相关。Shams’Bili等[7]报告有50例伴有抗神经元自身抗体的PCD患者，其中38%是抗Yo抗体阳性。Dalmau和Posner[8]阐述了抗Yo抗体阳性患者的基本特征：(1)几乎所有血清抗Yo抗体阳性的患者存在着潜在的肿瘤；(2)这种肿瘤90%是乳腺癌或妇科肿瘤，而抗Yo抗体阳性的PCD，对于患有乳腺癌或妇科肿瘤的预测率接近于100%。除了卵巢癌和乳腺癌，抗Yo抗体阳性还可见于小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌等。神经系统损害症状绝大多数在发现肿瘤之前出现。Rojas等[9]调查了30例患者，63%的患者在发现肿瘤前出现PCD，延迟确诊肿瘤的时间为5～13 m。有研究发现，在抗Yo抗体阳性的PCD患者中随诊5 y以上，无肿瘤者仅占2%～10%[7]。如果未发现肿瘤，还需要严格进行系统性筛查，必要时进行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查。本例患者在最初筛查中并未发现肿瘤。在本次复诊后，告知患者定期复查阴式实时三维超声检查、乳腺钼靶扫描和肺CT，条件允许时行PET-CT检查。

临床上诊断抗Yo抗体脑炎应与以下疾病相鉴别：(1)病毒性脑炎：患者常伴有上呼吸道感染或肠道感染的病史，可出现发热、头痛及精神行为异常的症状。颅脑 MRI 检查的结果多表现为颞叶内侧及额叶眶面有异常信号，对其进行抗病毒治疗可取得良好的效果。本例患者虽有上呼吸道感染症状，但患者血清及脑脊液反应急性感染指标的IgM均在正常水平，且在当地医院给与抗感染药物治疗后虽然上呼吸道感染症状缓解但神经系统症状逐渐加重，故排除该病。血清IgG升高提示既往感染过相关疾病，脑脊液IgG 升高一般有以下四个原因：①血中免疫球蛋白合成增加[10]；②血脑屏障破坏(本例患者QAlb=CAlb/SAlb 0.018，中度受损)；③中枢神经系统合成免疫球蛋白[11]；④脑脊液流动速率减慢[12，13]。. 本例患者脑脊液IgG升高考虑与血脑屏障破坏有关。(2)急性播散性脑脊髓炎：是一种由免疫介导的、单相、多灶、进展迅速的急性或者亚急性起病的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。表现为多灶性神经功能损害，绝大多数患者大脑弥漫性损害的症状较为突出。本例患者神经功能缺损症状相对较轻，MRI病灶较对称的集中在双侧颞叶、海马、丘脑、脑干，故排除该病；(3)抗 NMDA 受体脑炎：是一种与 NMDA 受体相关的脑炎，属于副肿瘤性边缘叶脑炎。该病患者多为女性，常合并有良性畸胎瘤，对其进行血或脑脊液检测可检出 NMDA 受体抗体。本例患者血清及脑脊液抗NMDA受体抗体均阴性，故排除该病。抗Yo抗体脑炎患者的治疗方案与其他类型的AE相同，首先给与一线免疫治疗，包括激素、免疫球蛋白和血浆置换，无效时可给予二线免疫治疗；合并肿瘤时给与患者抗肿瘤治疗或肿瘤切除治疗是一重要治疗手段。

虽然中枢神经系统副肿瘤综合征与AE抗体的相关性已经得到很好的证实，但是还没有确切的证据表明抗体的存在与临床综合征的发展之间存在任何特定的因果关系[14，15]，我们的病例报告扩展了抗Yo抗体脑炎的临床谱，并提示该抗体也应在非典型神经综合征患者中寻找。综上，临床工作中如遇到患者临床表现为急性或亚急性起病存在记忆力下降、认知障碍、精神症状、意识障碍等症状的患者时要考虑抗Yo抗体脑炎可能，当血清和(或)脑脊液抗Yo抗体阳性，且排除其他感染、自身免疫和恶性疾病后可明确诊断。