甲状腺功能减退伴脊髓亚急性联合变性1例报告并文献复习

孙 岩， 张医芝， 于挺敏

脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是一种比较常见的脊髓病变，早期诊断及治疗是治愈本病的关键。消化道疾病导致维生素B12吸收障碍是SCD的常见原因，甲状腺功能减退导致的功能性维生素B12缺乏相对少见。现报告1例甲状腺功能减退合并脊髓亚急性联合变性的患者，并结合文献加以综述。

1 病例资料

男，57岁，因四肢麻木、走路不稳1.5 m于2017年11月23日入院。四肢麻木以远端为著，向近端发展，同时自觉走路不稳，伴“踩棉花”感。无头晕、头痛、言语不清、吞咽困难、饮水呛咳。既往“甲状腺功能亢进”20 y，曾2次行碘131治疗，(1998年、1999年)，平素口服“甲巯咪唑片”治疗，近3 m未复查甲功。“胃息肉切除术”术后1.5 y，无明显腹部不适、黑便等症状。“高血压病”病史1 y余，血压最高达160/100 mmHg，未治疗。无偏食。无舌炎病史。无口服或注射维生素类药物史。查体：内科系统查体无异常。意识清楚，言语流利，脑神经未见异常。四肢肌张力正常，双下肢肌力4级，双上肢肌力5级。双侧指鼻试验及跟膝胫试验稍欠稳准，昂白征阳性。步态大致正常。双侧腕关节、膝关节以下痛觉减退；双侧膝关节、踝关节音叉震动觉消失，足趾关节运动觉减退。双上肢肱二头肌、肱三头肌、桡反射正常，双下肢膝反射、踝反射对称活跃。双侧病理征阴性。简易智能精神状态检查量表(MMSE)：26分，Montreal Cognitive Assessment Chinese version(MoCA)：13分(文化程度：小学)。颈椎核磁平扫(图1-A-B)：C2～5椎体水平脊髓内见条片状稍长T1、长T2信号影，轴位呈典型的“反兔耳征”。电生理检查：双腓浅神经(左36.40 m/s，右30.61 m/s)、左腓肠神经(52.81 m/s)、左正中神经(43.82 m/s)、双尺神经(左31.91 m/s，右37.93m/s)末梢感觉传导速度减慢。双胫神经H反射潜伏时延迟(左33.50 ms，右33.83 ms)。SSEP：双下肢深感觉传导路传导诱发电位缺如，双上肢深感觉传导路传导N20延迟(22.91 ms)。提示：末梢感觉神经病变，深感觉传导路病变。胃镜示：慢性浅表性胃炎伴糜烂、胆汁反流、食管炎、十二指肠炎。头部核磁未见异常。甲状腺超声：未见异常。贫血五项：促红细胞生成素 27.04 mIU/ml，抗内因子抗体：+。血清维生素B12261.0 pg/ml(正常范围180～914 pg/ml)，叶酸15.79 ng/ml(正常范围3.1～19.9 ng/ml)。血常规：红细胞计数低，体积偏大，见表1。甲功：甲状腺素、FT3、FT4降低，TSH升高，见表2。血同型半胱氨酸38 μmol/l。梅毒、HIV均阴性。

该患者表现为脊髓后索及周围神经受损症状及体征，颈椎核磁呈典型“反兔耳征”，实验室检查示甲状腺功能减退，临床诊断为脊髓亚急性联合变性、甲状腺功能减退症。给予甲钴胺、维生素B1肌肉注射每日1次，左甲状腺素片12.5 μg 每日1次治疗。治疗8 d后症状好转出院，查体：四肢末梢感觉障碍范围缩小，上肢降至掌指关节，下肢降至膝关节4横指以下；双侧膝关节、踝关节震动觉减弱。继续肌注维生素B1、甲钴胺、补充甲状腺素。2 w后复查，双手指尖、双足足底痛觉减退，双侧膝关节、踝关节震动觉大致正常。血常规：恢复至正常(见表1)。甲功：甲状腺素、FT4恢复至正常；FT3较正常范围稍高，TSH降低(见表2)。继续肌注甲钴胺、减量补充甲状腺素治疗。出院后4 w复查，双手指尖、双足趾尖痛觉稍减退，双侧膝关节、踝关节震动觉大致正常。颈椎核磁(图1-C-D)：与2017年11月21日比脊髓内异常信号消失。继续肌注甲钴胺每周3次。出院后11 w复查，双手指尖、双足趾尖痛觉略减退。电生理检查：双腓浅神经(左32.69 m/s，右32.92 m/s)、右尺神经(右40.74 m/s)末梢感觉传导速度减慢。SSEP：双下肢深感觉传导路传导诱发电位延迟。较前次检查比较，病情好转。连续4次复查FT3、FT4、TSH正常。继续肌注甲钴胺每周1次治疗，监测甲状腺功能。

2 讨 论

维生素B12摄入、吸收、结合、转运或代谢过程中任何一个环节障碍都会导致体内维生素B12绝对或相对不足。维生素B12缺乏可引起多系统病变，如SCD、贫血、胃肠炎、舌炎等等。维生素B12是维持髓鞘结构和功能所必需的一种辅酶，参与甲基化过程，缺乏时将影响甲基化反应，相应的核糖核酸和髓鞘形成障碍，导致神经纤维髓鞘脱失、轴突变性[1，2]。维生素B12在肠道吸收后与运钴胺蛋白(TC)结合进入血液循环，之后被转运到肝脏和其他组织，随之TC被降解，使维生素B12游离，游离出的维生素B12在线粒体和细胞质内经酶促反应转化为其活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，维生素B12只有转化成活性形式才能发挥作用[3]。血清维生素B12降低是诊断SCD较有力的证据，但血清维生素B12水平并不能真实反应机体是否真正缺乏维生素B12，如果体内存在维生素B12转运或代谢障碍，影响其依赖酶的活性，使细胞不能充分利用有活性的维生素B12，即使血清维生素B12水平正常，也会出现功能性维生素B12不足[4～6]。维生素B12是血同型半胱氨酸(Hcy)形成蛋氨酸的主要辅酶，Hcy升高能间接反映细胞内维生素B12功能性不足[7]。

表1 血常规结果

表2 甲功结果

A为矢状位脊髓后索条状长T2高信号；B为横轴位呈典型“反兔耳征”；C为治疗5 w后复查矢状位异常信号消失；D为治疗5 w后复查横轴位异常信号消失

甲状腺作为人体的内分泌器官，主要功能是合成和分泌甲状腺激素，对调节机体物质代谢及促进生长发育至关重要。甲状腺激素对中枢神经系统的发育、成熟及功能维持具有重要作用。有研究提示甲状腺激素对髓鞘再生及修复有重要作用，甲状腺激素不足会导致髓鞘的轴突线粒体肿大，功能代谢障碍。甲状腺激素水平正常对髓鞘具有保护作用[8]。线粒体是甲状腺激素作用的靶点，甲状腺激素主要通过调节核内基因转录来调节线粒体功能，甲状腺激素对线粒体的活性具有重要作用。甲状腺激素调节哺乳动物线粒体的生物合成主要通过增加线粒体蛋白质合成、促进线粒体呼吸、增加细胞色素含量来实现[9]。甲状腺激素不足不仅影响其对髓鞘的保护作用，还可使线粒体功能障碍，导致细胞代谢障碍，不能利用有活性的维生素B12，导致代谢性维生素B12缺乏。

消化道病变导致维生素B12吸收障碍是SCD的常见原因，表现为维生素B12绝对吸收不足，化验检查血清维生素B12水平降低。本例患者虽有胃病史，未给予抑酸、护胃治疗，无口服及注射维生素B12药物史，血清维生素B12水平正常，因此可除外胃部疾病导致维生素B12吸收障碍。

甲状腺激素可调节肠道上皮细胞的增殖、分化，对维持肠道功能具有一定作用[10]。甲状腺激素过多或减少均会导致胃肠功能紊乱，进而影响维生素B12的吸收。甲状腺功能减退症患者常伴胃酸缺乏、消化酶分泌减少而产生腹胀、腹部不适等，从而导致进食减少，维生素B12摄入不足。另外胃酸分泌减少使食物中与蛋白质结合的维生素B12释放减少，从而与内因子结合的维生素B12减少，导致维生素B12绝对缺乏。但本例患者的化验指标显示，甲状腺功能减退对维生素B12摄入、吸收无明显影响。有研究[11～13]提示甲状腺过氧化物酶抗体阳性的甲状腺功能减退症患者同时并胃壁细胞抗体阳性，壁细胞抗体阳性导致壁细胞分泌胃酸及与维生素B12结合的内因子减少，致使维生素B12缺乏。检测抗内因子抗体、抗壁细胞抗体有助于查找维生素B12缺乏原因。抗内因子抗体可致内因子与维生素B12结合障碍，导致维生素B12绝对缺乏。本例虽抗内因子抗体阳性，但血清维生素B12水平正常，其确切意义需进一步证实。SCD可伴贫血，血常规多数为巨幼型细胞贫血，血清维生素B12和叶酸测定降低。本例患者血常规红细胞计数低、体积偏大，维生素B12和叶酸正常，给予补充维生素B12后血常规恢复正常，提示可能存在功能性维生素B12不足。

患者存在SCD典型症状、体征，影像学检查及电生理检查也支持SCD诊断，结合患者甲状腺功能检查，考虑其为甲状腺功能减退导致的功能性维生素B12缺乏。患者血同型半胱氨酸水平升高，也间接支持患者存在功能性维生素B12缺乏。经补充甲状腺素、B族维生素治疗，患者症状很快缓解，复查影像学及电生理检查恢复正常，也提示该例SCD为甲状腺功能减退引起的功能性维生素B12缺乏所致。有报道[14，15]示甲状腺功能减退可致SCD，甲状腺功能减退可能是导致SCD的少见原因，补充甲状腺激素可改善神经系统症状。

综上，消化系统疾病作为SCD一个明确的病因已经是临床医生的普遍共识，一旦遇到可疑的SCD患者都能很快联系到是否存在消化系统疾病，并针对性提检相关检查。而甲状腺功能减退可导致维生素B12功能性不足，作为SCD的少见病因，尚未引起足够重视。临床上对可疑的SCD患者应同时进行甲状腺功能筛查，及早发现甲状腺功能异常，及时给予针对性治疗，对于改善预后大有帮助。