肠系膜下动脉低位结扎伴D3淋巴结清扫术治疗乙状结肠与直肠癌疗效的Meta分析

司牟博，李来元，田宏伟，蒋文杰，吴 焘，杨 佳，韩彩文，靳鹏辉，李惠民，郭天康

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州，730000；2.甘肃省人民医院普外临床医学中心)

结直肠癌根治术中，肠系膜下动脉(inferior mesenteric artery，IMA)的结扎方式有两种，既可以在主动脉根部结扎(高位结扎)，也可以在左结肠动脉起始部的远端结扎(低位结扎)[1]。这两种方式自被提出以来，在肿瘤根治性及术后安全性方面一直存有争议。传统观点认为，高位结扎更能保证淋巴结清扫的完整性，并提高生存率[2]。而低位结扎则能更好的为吻合口供血，减少术后吻合口漏的发生[3]。近年，国外学者提出了IMA低位结扎伴D3淋巴结清扫技术(low inferior mesenteric artery ligation with D3 dissection，LLD3)[4-5]，理论上而言，此技术能在为吻合口提供充足血流的基础上保证足够的淋巴结清扫。因此，是一种改良的、同时具备传统观点中两种标准结扎方式优势的低位结扎技术。本研究旨在通过Meta分析的研究方法评估生存优势与安全性，从而比较LLD3与高位结扎术在结直肠癌治疗中的临床疗效，探讨LLD3是否具有上述预期的优势。

1 资料与方法

1.1 检索策略 两位研究者系统检索PubMed,Embase,Web of Science,Cochrane Library及中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI、维普、万方中自建库至2019年5月收录的比较LLD3与高位结扎术治疗乙状结肠癌或直肠癌的相关文献(表1)。我们应用主题词与自由词联合的检索方式，为保证检索的全面性，对参考文献进行手动检索，同时无发表时间、地区的限制。

表1 检索策略(以PubMed及CBM为例)

数据库检索策略PubMed(("RectalNeoplasms"[Mesh])OR"SigmoidNeoplasms"[Mesh])OR((((((((((((((((((((((((Neo-plasm∗,Rectal[Title/Abstract])ORRectalNeoplasm∗[Title/Abstract])ORRectalTumor∗[Title/Abstract])ORRectalCancer∗[Title/Abstract])ORRectumCancer∗[Title/Abstract])ORNeoplasm,Rectum[Title/Abstract])ORRectumNeoplasm[Title/Abstract])ORTumor,Rectal[Title/Abstract])ORCancerofRectum[Title/Abstract])ORCancer,Rectal[Title/Abstract])ORCancer,Rectum[Title/Abstract])ORCanceroftheRectum[Title/Abstract])ORNeoplasm∗,Sigmoid[Title/Abstract])ORNeoplasm∗,SigmoidColon[Title/Abstract])ORSigmoidNeoplasm∗[Title/Abstract])ORSigmoidColonNeoplasm∗[Title/Abstract])ORColonNeoplasm∗,Sigmoid[Title/Abstract])ORSigmoidCancer[Title/Abstract])ORCancer,Sigmoid[Title/Abstract])ORSigmoidalCancer[Title/Abstract])ORSigmoidColonCancer[Title/Abstract])ORCancer,SigmoidColon[Ti-tle/Abstract])ORColonCancer,Sigmoid[Title/Abstract])ORCancerofSigmoid[Title/Abstract])AND(((((highligation[Title/Abstract])ORhightie[Title/Abstract])ORLeftcolicarteryligation[Title/Abstract])ORLCAL[Title/Abstract]))AND((((lowligation[Title/Abstract])ORlowtie[Title/Abstract])ORleftcolicarterypreservation[Title/Abstract])ORLCAP[Title/Abstract])CBM(1)"结直肠肿瘤"[不加权:扩展](2)(((("结直肠癌"[常用字段:智能])OR"结直肠腺癌"[常用字段:智能])OR"直肠癌"[常用字段:智能])OR"结肠癌"[常用字段:智能])OR"乙状结肠癌"[常用字段:智能](3)(#2)OR(#1)(4)("高位结扎"[常用字段:智能])OR"保留左结肠动脉"[常用字段:智能](5)("低位结扎"[常用字段:智能])OR"不保留左结肠动脉"[常用字段:智能](6)(#5)AND(#4)AND(#3)

1.2 研究选择 纳入标准：(1)通过增强CT、肠镜或病理活检明确诊断为直肠癌或乙状结肠癌；(2)至少报道一项下文提到的观察指标，同时明确报道了LLD3的结扎方式，不论结直肠癌的病因及开腹或腹腔镜手术；(3)术前未检出既往或同时发生的恶性肿瘤；(4)肿瘤分期均在Ⅲ期内。排除标准：(1)摘要、信函、社论、专家意见及病例报告，缺乏原始数据、对照组；(2)肿瘤大量侵入邻近器官导致无法切除；(3)无吻合口的患者，如Hartmann或 Miles术后。

1.3 信息提取及质量评价 两位研究者严格遵循纳入与排除标准，提取两组研究的一般资料及观察指标，并对提取资料进行交叉核对，确保文献提取数据的一致性。采用Newcastle-Ottawa量表评估纳入的10篇非随机对照试验的质量[6]，采用Cochrane偏倚风险工具评价纳入的5篇随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的质量[7]，评估结果见表2、表3。两名研究者之间的分歧均通过讨论解决。

1.4 统计学处理 采用Stata 14进行数据分析，考虑到研究之间存在的几乎不可避免的内在异质性，尤其在外科研究领域，因此我们使用随机效应模型分析数据[8]。5年总生存率(overall survival，OS)、无瘤生存率(disease free survival，DFS)、计数资料、计量资料分别采用风险比(hazard ratio,HR)、比值比(odds ratio,OR)、加权均数差(weighted mean difference,WMD)作为效应量表示结果，变量分析均采用95%可信区间(confidence interval，CI)。我们利用I2检验探讨统计学异质性。通过在每次分析中剔除一项研究进行敏感性分析。通过Begger检验评估潜在的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果与纳入研究的一般资料 按检索策略共检索到474篇文献，此外，1篇文献通过检索参考文献获得。34项研究因重复而被剔除，然后根据纳入排除标准筛选了查重后的441篇文献的标题与摘要，排除413篇与本研究无关的或综述类文献，获得28篇文献，再通过阅读全文进行复筛，最终纳入15项研究[1,4,9-21]，其中5篇为RCT，其余均为回顾性队列研究(retrospective cohort studies，RC)。8篇中文，7篇英文，共3 858例患者，其中，高位结扎组1 433例，LLD3组2 425例。文献检索流程见图1，研究特征见表2。

图1 文献检索流程图

表2 纳入研究的一般资料及质量评价表

作者年份国家样本量(n)HLLLD3男性(%)HLLLD3年龄(岁)HLLLD3Sekimoto等[9]2011日本272140.757.1NANAHinoi等[10]2013日本30458463.262.561.0±8.963.0±16.3Mihara等[11]2014日本11774562.464.660.0±11.065.0±13.6Guo等[12]2015中国2928NANANA王庆广等[13]2015中国636560.364.656.8±14.258.6±13.7Yasuda等[4]2016日本4314761.962.664.5±9.668.0±9.1张鲁阳等[14]2016中国426152.454.161.2±12.560.5±12.3张峪东等[15]2016中国8413259.559.163.5±10.965.4±11.6伍颖君等[16]2017中国504664.167.458.4±9.359.1±9.1尤小兰等[17]2017中国726458.356.358.1±10.960.1±10.8Fujii等[1]2018日本16416062.860.665.9±10.465.6±11.5Lee等[18]2018韩国518366.771.166.1±11.566.6±10.7冯雯卿等[19]2018中国24711065.270.063.0±11.066.0±12.0许涛等[20]2018中国8812759.155.960.6±11.860.4±11.7周家铭等[21]2018中国525259.161.552.7±12.953.9±14.5

续表2

作者患者招募期BMI(kg/m2)HLLLD3研究类型NOS评分肿瘤部位Sekimoto等[9]2007～2009年NANARC8直肠或乙状结肠Hinoi等[10]1994～2006年NANARC7直肠Mihara等[11]1986～2011年NANARC8直肠或乙状结肠Guo等[12]2013～2013年NANARCT-直肠王庆广等[13]2012～2013年21.7±3.821.5±4.0RCT-直肠Yasuda等[4]1997～2007年NANARC8直肠或乙状结肠张鲁阳等[14]2015～2016年24.2±7.523.5±3.6RC8直肠张峪东等[15]2010～2015年NANARC7直肠伍颖君等[16]2014～2016年23.8±1.622.5±1.2RCT-直肠尤小兰等[17]2013～2016年NANARC7直肠Fujii等[1]2006～2012年23.0±3.222.4±3.5RCT-直肠Lee等[18]2008～2013年23.9±3.224.0±3.1RC8直肠或乙状结肠冯雯卿等[19]2015～2016年23.0±3.222.5±3.1RC8直肠许涛等[20]2013～2017年NANARC7直肠周家铭等[21]2015～2016年25.4±2.525.9±2.0RCT-直肠

NOS:Newcastle-Ottawa量表；NA:没有评估

表3 随机对照试验的偏倚风险

作者年份随机序列生成隐蔽分组参与者和人员的致盲结果评估的致盲数据完整性选择性报告其他偏倚Fujii等[1]2018低不清楚高高低低低Guo等[12]2015低不清楚低不清楚低低低王庆广等[13]2015低不清楚不清楚不清楚低低低伍颖君等[16]2017低不清楚不清楚不清楚低低低周家铭等[11]2018低不清楚不清楚不清楚低低低

偏倚水平确定如下：“高” 表明存在偏倚风险；“不清楚” 表明存在不确定的偏倚风险；“低”表明没有偏倚风险

2.2 Meta分析结果

2.2.1 生存获益性指标

2.2.1.1 总淋巴结获取数量 13篇文献报道了此指标[1,10-21]。文献间存在异质性(I2=91.8%，P<0.001)，其合并效应量(WMD=0.08;95%CI:-1.16～1.32)差异无统计学意义(图2)。

2.2.1.2 IMA根部淋巴结获取数量 8项研究报道了此指标[1,11-12,14-16,20-21]。文献间存在异质性(I2=71.9%，P=0.001)。其合并效应量(WMD=-0.13;95%CI-0.41～0.16)差异无统计学意义(图3)。

2.2.1.3 5年生存率 4篇文献报道了术后5年生存率[4,10,11,18]。文献间无异质性(I2=0，P=0.798)，其合并效应量(HR=1.21，95%CI=0.93～1.59)差异无统计学意义(图4)。

2.2.1.4 5年DFS 2篇文献报道了术后5年DFS[4,18]。文献间无异质性(I2=0，P=0.659)，其合并效应量(HR=1.20，95%CI=0.62～2.34)差异无统计学意义(图5)。

2.2.1.5 局部复发率 3篇文献报道了局部复发率[4,17-18]，文献间无异质性(I2=0，P=0.876)，其合并效应量(OR=1.17，95%CI=0.44～3.12)差异无统计学意义(图6)。

2.2.2 安全性指标

2.2.2.1 吻合口漏总体发生率 14篇文献报道了术后吻合口漏总体发生率[1,4,10-21]。文献间无异质性(I2=0，P=0.654)，其合并效应量(OR=1.69，95%CI=1.29～2.23)差异有统计学意义，即LLD3组吻合口漏发生率更低(图7)。

图2 LLD3组与HL组总淋巴结获取数量 图3 LLD3组与HL组IMA根部淋巴结获取数量

图4 LLD3组与HL组5年总生存率 图5 LLD3组与HL组5年无瘤生存率

2.2.2.2 排尿功能障碍 5篇文献报道了术后排尿功能障碍[1,4,11,18,21]。文献间无异质性(I2=0，P=0.571)，其合并效应量(OR=2.45，95%CI=1.39～4.33)差异有统计学意义，即LLD3组排尿功能障碍发生率更低(图8)。

图6 LLD3组与HL组局部复发率

图7 LLD3组与HL组吻合口漏发生率

2.2.2.3 手术时间 9篇文献报道了手术时间[10-12,14-15,18-21]，均以分钟为计数单位。文献间存在异质性(I2=82.3%，P<0.001)，其合并效应量(WMD=-6.82，95%CI=-12.58～-1.06)差异有统计学意义，即LLD3组所需手术时间更长(图9)。

图8 LLD3组与HL组排尿功能障碍发生率

图9 LLD3组与HL组手术时间

2.3 敏感性分析及发表偏倚 本研究通过探讨单项研究对整体合并效应量的影响进行敏感性分析，每个回合都排除一项研究，结果表明，每项单独的数据对总的OR与WMD的影响无统计学意义。由于图2中文献间异质性较大(I2=91.8%)，并且周家铭等的结果明显与其他人都不一致，我们又进行了深入探索。然而当我们排除周家铭等的研究后，发现异质性为86.0%，仅降低了5.8%，因此我们认为周家铭等的研究并不是该结局指标的异质性来源。因此仍保留了其研究及包含其研究的结果。此外，只分析了10项或10项以上研究结果的发表偏倚。通过漏斗图与Egger’s检验发现，超过10项研究的两个结局指标均无发表偏倚。

3 讨 论

结直肠癌根治术中，淋巴结的清扫是必不可少的[22]，有学者探讨了清扫淋巴结至IMA根部的重要性[23]。正如引文中所言，高位结扎的优势在于能完整切除IMA根部及周围淋巴结，但本研究并未发现这种优势，因为不论是总的抑或IMA根部淋巴结清扫数量两组差异均无统计学意义。这也证实了LLD3技术在淋巴结清扫方面具备标准高位结扎的优势。但据Sekimoto等报道，由于术中IMA周围致密的纤维组织会妨碍血管鞘中淋巴结的剥离，从而增加手术难度，因此，其需要更长的手术时间[9]。这与我们的研究结果一致。

根据既往研究，IMA根部淋巴结转移患者的5年OS较无转移者差[11]，同时由于IMA根部淋巴结相对稳定的转移率，使得高位结扎并不会提高长期生存[24]。这些报道均提示了IMA根部淋巴结的状态与生存相关，以及任何的生存获益都取决于淋巴结的清扫范围而非结扎水平。同时Titu等认为，IMA根部淋巴结的状态是决定DFS最重要的因素[25]。两组间5年OS及DFS相似，因为在淋巴结获取方面两组差异无统计学意义，并且IMA根部淋巴结转移率相对稳定且较低[11]。此外，虽然直肠癌或直肠乙状结肠癌的淋巴引流仍被认为主要沿着IMA，但其他的引流途径确实存在[26]，最典型的就是直肠下1/3的肿瘤存在侧方淋巴引流[27]。而且即使对可疑淋巴结都进行活检或切除，依然会有5%的患者出现跳跃转移现象[28]。这些因素都可能混淆两组间对于生存优势的评估。同时，Kawamura等认为广泛的淋巴结清扫不会增加淋巴结受累患者的DFS[22]。

吻合口漏是非常严重的术后并发症，发生率约为10%[29]，导致吻合口漏发生的因素很多[30]，但最受外科医师关注的依然是吻合口的血供与张力。因为良好的血供及无张力吻合是防止术后吻合口漏发生最关键的措施[31]。本研究中，LLD3组吻合口漏发生率更低，证实了LLD3技术在安全性方面具备标准低位结扎的优势。我们认为有以下方面的原因：首先，IMA根部以下的结肠由IMA及从结肠中动脉发出的边缘动脉供血[12]，尽管有研究认为，边缘动脉可维持吻合口的血供[32]，但由于在高位结扎过程中左结肠动脉及其上升支也被一起结扎，因此吻合口近端灌注少了第二条通路，势必影响其灌注，有学者通过多普勒血流仪评估了这种影响，结果显示灌注量明显下降[12]。近端肠管灌注量的下降可能导致吻合口缺血的发生，如果受影响的近端肠管有明显的缺血迹象，通常需进行额外的结肠切除[33]，这将增加手术风险及吻合口漏发生率。其次，从解剖学角度分析，5%的患者存在边缘动脉的缺失，同时43%的患者无边缘动脉与结肠中动脉的吻合[33]，这无疑增加了这部分患者的吻合口漏发生率。尽管我们的研究中缺乏反映张力的指标，但有学者认为，LLD3可提供足够长度的结肠进行无张力吻合，同时Bonnet等认为，高位结扎能额外获得的长度很少[34]。

自主神经功能损伤也是不容忽视的术后并发症，基于目前的数据，我们只能分析术后排尿功能障碍的发生率，合并的结果显示，LLD3组排尿功能障碍发生率更低。这主要因为低位结扎过程中保护了分布于IMA根部与膀胱功能相关的腰椎内脏神经丛[11]。

我们认为本研究有以下几点提高：(1)采用HR分析OS与DFS这两个时间依赖性的指标；(2)研究的总数相当可观，共纳入15项研究，共计3 858例患者。但依然存在以下局限性：(1)大多数研究为非随机对照试验，因此会导致本研究获得的临床证据水平较低。(2)尽管目前吻合口漏已有明确分类，包括A、B、C三类，但由于纳入的研究未明确提及，因此文中吻合口漏为其总体发生率，可能会降低结扎水平与其发生率的相关性。(3)OS、DFS与肿瘤分期密切相关，然而由于缺乏相应数据，未能对不同分期的病例进行生存分析。(4)研究对象都为亚洲人群，缺少其他大洲人群的研究结果。(5)近年，随着腹腔镜技术的不断改善及术者操作水平的不断提高，腹腔镜结直肠癌根治术已被认为是安全、有效的术式。多篇Meta分析结果显示，腹腔镜直肠癌根治术与开腹手术相比具有更好的短期疗效、相似的预后[35-37]。正如Leek等的研究所示，在腹腔镜手术精细可视化的支持下，保护IMA周围的血管神经丛变得更加容易[18]。伍颖君等的研究表明，腹腔镜手术能使血管的脉络更清晰，为血管裸化创造了条件，从而提高了淋巴结清扫率[16]。然而，由于从纳入文献中所获取数据有限，未能进一步分析腹腔镜手术治疗乙状结肠及直肠癌时LLD3与高位结扎在安全性、远期疗效方面的差异。

综上所述，LLD3可获得与高位结扎等量的淋巴结清扫数量、等效的长期生存收益，同时能降低吻合口漏、排尿功能障碍的发生率；尽管需要更长的手术时间，但我们相信随着技术的发展、手术经验的积累，耗时更长的问题会得到解决。因此，根据现有的证据，LLD3被证实具备了传统观点中两种标准结扎方式的优势，更适合乙状结肠与直肠癌手术。为了提供更可靠的证据，还需要更多高质量的RCT研究两组间的临床疗效。

此外，结合本文的研究结果及腹腔镜手术切口小、出血少、创伤小的优势，我们可推断在腹腔镜乙状结肠及直肠癌根治术中，LLD3同样可改善吻合口血供，降低吻合口漏及自主神经损伤发生率，并且与高位结扎具有相似的预后。当然，此结论同样需要多中心大样本的RCT验证。如果此结论得到证实，那么在以外科手术微创化为目前外科发展总趋势的前提下，腹腔镜下LLD3治疗乙状结肠、直肠癌势必会以更好的安全性、相似的远期疗效得到广泛应用。这也是我们今后继续研究的方向。