心力衰竭治疗的新概念

周京敏

心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，是心血管疾病的“最后战场”。心力衰竭治疗的目标是缓解症状，改善生活质量，提高生存率。近年来，随着对心力衰竭病理生理学特点认识的深入和心力衰竭干预措施的不断发展，心力衰竭的治疗观念发生了很大的改变。

1 易损期的概念和心率管理

经住院治疗后病情缓解的急性心力衰竭患者，出院后2～3个月内的再住院率和病死率仍很高，该阶段称为易损期[1]。易损期的主要病理生理学特点是血流动力学相对不稳定，心室充盈压升高，心室收缩功能降低，并伴有交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS)激活。

易损期处理的重点是如何识别出高危人群并给予更积极的干预和密切随访。EVEREST(efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan)研究[2]发现，易损期死亡和再住院的相关影响因素包括老龄、既往心力衰竭住院史、合并症多、低血压、低血钠水平、高血肌酐水平、高B型利钠肽(BNP)水平、高血醛固酮水平、出院时血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或β-受体阻滞剂使用率低、出院时心率增快(≥70次/min)。一项法国的多中心前瞻性观察研究[3]对1 658例心力衰竭患者出院后随访1年，发现出院时心率增快(≥70次/min)预示患者远期死亡风险升高。这些数据表明，心率增快是易损期心力衰竭患者死亡的危险因素，也与长期预后有关,应给予针对性的干预。

临床上，β-受体阻滞剂是控制心率的首选药物。MERIT-HF(metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure)、CIBIS-Ⅱ(the cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ)和COPERNICUS(carvedilol prospective randomised cumulative survival)等研究均证实β-受体阻滞剂可改善慢性稳定性心力衰竭患者的远期预后。一项纳入了23项β-受体阻滞剂治疗心力衰竭临床研究的meta分析[4]结果显示，β-受体阻滞剂治疗的获益与心率降低有关，而与β-受体阻滞剂的剂量和心力衰竭患者的性别、年龄、心力衰竭病因、左心室射血分数(LVEF)等无关；提示心率降低是β-受体阻滞剂发挥作用的重要机制。在临床实践中，β-受体阻滞剂应用初期的药理作用是抑制心肌收缩力，初始期效应表现为左心室每搏输出量和心输出量降低。为防止诱发和加重心力衰竭，开始应用时必须从小剂量起始，每间隔2～4周剂量倍增，过早或过快的加量易导致心功能发生恶化。易损期心力衰竭患者的心功能较差，β-受体阻滞剂短时间内不能增至较大剂量，患者的心率往往因此得不到满意的控制；因此，仅给予β-受体阻滞剂治疗不能很好地解决易损期心力衰竭患者的心率过快问题。QUALIFY(quality of adherence to guideline recommendations for life-saving treatment in heart failure survey)研究[5]显示，中国心力衰竭患者出院时β-受体阻滞剂的使用率为83%，低于中欧、东欧国家的86%和北美、西欧国家的93%，可能与住院心力衰竭患者的心功能差、血流动力学不稳定、血压低和不能耐受β-受体阻滞剂治疗等因素有关，进一步说明仅给予β-受体阻滞剂治疗并不能很好地解决易损期心力衰竭患者心率过快的问题。

洋地黄类药物口服制剂地高辛是控制心力衰竭患者心率的常用药物。目前尚无证据证实地高辛能改善易损期心力衰竭患者的预后，且患者存在心功能差、多合并慢性肾功能不全、电解质紊乱等，故在临床应用中需注意地高辛的耐受性和毒性作用。

非二氢吡啶类钙离子拮抗剂是降低心率的常用药物，具有负性肌力作用和血管扩张作用，故在欧美国家和中国的心力衰竭防治指南中均明确禁止将其用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的治疗。

伊伐布雷定是一种特异性窦房结If电流抑制剂，通过降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率，使舒张期去极化速率延迟而降低心率。心肌、血管均无If通道，故临床无负性肌力作用，亦无血管扩张作用，不会恶化心功能或降低血压。理论上，伊伐布雷定可用于因血压过低或活动性哮喘而不能耐受β-受体阻滞剂治疗的患者。SHIFT(ivabradine and outcomes in chronic heart failure)研究[6]入选了6 558例窦性心律的慢性心力衰竭患者，结果显示，在心力衰竭标准治疗基础上联合伊伐布雷定治疗，可将心血管死亡或再入院的发生风险显著降低(18%)，且该下降趋势在开始伊伐布雷定治疗的3个月即显现，并持续至研究结束。对其中住院心力衰竭患者(28%)亚组的分析发现，伊伐布雷定治疗显著降低了患者出院后1个月[比值比(OR)=0.70，95%CI为0.50～1.00，P<0.05]、2个月(OR=0.75，95%CI为0.58～0.98，P=0.03)和3个月(OR=0.79，95%CI为0.63～0.99，P=0.04)的再住院率。Bagriy等[7]的研究选取了易损期内既往有心肌梗死史，LVEF<0.4，窦性心律，心率≥70次/min的慢性心力衰竭(NYHA分级Ⅱ或Ⅲ级)患者69例，给予伊伐布雷定联合卡维地洛(联合治疗组)或单纯卡维地洛(单药治疗组)治疗；随访5个月时，联合治疗组心功能得到改善的患者比例较单药治疗组高61%，表明易损期给予伊伐布雷定控制心率可显著改善患者的心功能和预后。

2018年中国心力衰竭诊疗指南[8]推荐，伊伐布雷定可用于收缩性心力衰竭易损期的心率控制(Ⅱa类推荐，C级证据)。

2 利钠肽系统的干预

神经内分泌系统激活是心力衰竭时发生的重要代偿机制，也是心力衰竭进行性发展的重要损伤机制。这些系统包括RAS、交感神经系统、利钠肽系统、内皮素(ET)系统、精氨酸加压素系统等。利钠肽系统激活分泌的心房利钠肽(ANP)、BNP和尿扩张素(NPs)通过扩张血管、排钠利尿、拮抗交感和拮抗RAS，来发挥对心力衰竭有益的代偿作用。NPs主要通过中性内切酶代谢，沙库巴曲抑制中性内切酶的活性,减少NPs降解，从而升高NPs水平，发挥NPs有益的代偿作用。此外，中性内切酶对血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、ET-1和缓激肽的降解发挥作用，单纯抑制中性内切酶既可升高扩血管物质(NPs、缓激肽)水平，也可升高收缩血管物质(Ang Ⅱ、ET-1)水平，故临床应用并不能降低血压，改善心力衰竭患者的预后。沙库巴曲缬沙坦组合可从机制上实现互补，在升高扩血管物质水平的基础上，拮抗收缩血管物质(AngⅡ)，从而降低血压、利钠排尿和改善预后。

在PARADIGM(angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure)研究[9]中，对慢性稳定性心力衰竭患者给予沙库巴曲缬沙坦治疗或依那普利治疗；与依那普利治疗相比，沙库巴曲缬沙坦治疗可使全因死亡和心力衰竭再住院率降低20%。在TRANSITION(a randomized trial of pre-dischargevs. post-discharge initiation of sacubitril/valsartan)研究[10]和PIONEER(angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure)研究[11]中，急性失代偿性心力衰竭患者住院期间血流动力学指标稳定后，给予沙库巴曲缬沙坦治疗较依那普利能更快、更显著地降低血浆N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平，降低心力衰竭恶化住院、死亡和需要左心室辅助装置或心脏移植的风险；而两种药物间安全性指标，包括高钾血症、肾功能恶化等的差异均无统计学意义。这些研究奠定了沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭和急性失代偿性心力衰竭治疗中的地位，强调了急性失代偿性心力衰竭患者血流动力学稳定后早期给予沙库巴曲缬沙坦治疗可使其获益。2019年欧洲心力衰竭专家共识[12]推荐，对于新发心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭患者，起始即给予沙库巴曲缬沙坦治疗，而不是ACEI或AngⅡ受体拮抗剂(ARB)，以降低不良事件发生的短期风险，是对“先滴定ACEI，再替换沙库巴曲缬沙坦”治疗流程的简化，是当前心力衰竭治疗的重要观念更新。

3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(SGLT-2i)的应用

SGLT-2i是一类口服SGLT-2抑制剂，可作为单药或辅助疗法用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。该药还具有排钠作用，可降低血压和心脏的前后负荷，从而可以治疗心力衰竭。EMPA-REG(empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes)研究[13]、CANVAS(canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes)研究[14]和DECLARE(dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes)研究[15]均发现，SGLT-2i能减少糖尿病患者心力衰竭的发生，提示该类药物可用于心力衰竭的治疗。

DAPA-HF(dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction)研究[16]是首个对LVEF下降(LVEF≤0.4)的心力衰竭(合并或不合并2型糖尿病)患者开展的一项国际、多中心、随机、双盲试验，评价在标准疗法(包括ACEI、ARB、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂)基础上加用达格列净10 mg或安慰剂治疗的疗效和安全性。结果显示，达格列净较安慰剂能够显著降低HFrEF患者的心血管死亡和心力衰竭恶化风险，且安全性好。该研究提供了一个新的治疗心力衰竭的方法，有望应用于临床，进一步优化当前心力衰竭的治疗。

4 射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的治疗

HFpEF是近年来备受重视的心力衰竭类型，约占全部心力衰竭的50%，其治疗目前尚缺少循证医学证据的支持。既往ACEI的PEP-CHF(the perindopril in elderly people with chronic heart failure study)研究、ARB的I-PRESERVE(irbesartan in heart failure with preserved systolic function trial)研究和CHARM-preserve(candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity)研究、醛固酮受体拮抗剂的TOPCAT(spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction)研究、β-受体阻滞剂的OPTIMIZE-BB(beta-blockers in older patients with heart failure and preserved ejection fraction)研究和J-DHF(Japanese diastolic heart failure study)研究、洋地黄药物的DIG(digitalis investigation group)研究、伊伐布雷定的EDIFY(preserved left ventricular ejection fraction chronic heart failure with ivabradine study)研究、西地那非的RELAX(phosphodiesterase-5 inhibition to improve clinical status and exercise capacity in heart failure with preserved ejection fraction)研究、硝酸酯类药物的NEAT(isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction)研究，以及无机硝酸盐类药物的IN-DIE(effect of inorganic nitritevs. placebo on exercise capacity among patients with heart failure with preserved ejection fraction)研究均未证实上述药物能降低HFpEF患者的住院率或病死率。因此，目前HFpEF的治疗主要是对症治疗和针对合并症治疗。

PARAGON(angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction)研究[17]是2019年9月公布的一项评价沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF有效性和安全性的研究。研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦组526例患者中发生894次主要事件(因心力衰竭住院和心血管原因死亡)，缬沙坦组557例患者中发生1 009次主要事件[相对危险度(RR)=0.87，95%CI为0.75～1.01，P=0.06]；沙库巴曲缬沙坦组、缬沙坦组心血管病病死率分别为8.5%、8.9%[危险比(HR)=0.95，95%CI为0.79～1.16]，心力衰竭住院总人数分别为690和797例(RR=0.85，95%CI为0.72～1.00)；沙库巴曲缬沙坦组、缬沙坦组患者的NYHA分级提高的比例分别为15.0%、12.6%(OR=1.45，95%CI为1.13～1.86)，肾功能恶化发生率分别为1.4%和2.7%(HR=0.50，95%CI为0.33～0.77)；治疗8个月时沙库巴曲缬沙坦组堪萨斯城心肌病评分(KCCQ评分)较缬沙坦组提高1.0分(95%CI为0.0～2.1)；与缬沙坦组比较，沙库巴曲缬沙坦组患者的低血压和血管性水肿发生率较高，高钾血症发生率较低；在12个预先设定的亚组中，低LVEF亚组和女性亚组沙库巴曲缬沙坦治疗的效果显著。由上述结果可见，沙库巴曲缬沙坦治疗后HFpEF患者的病死率和心力衰竭总住院率无明显降低，但低LVEF和女性患者心力衰竭住院率显著降低；提示,对于HFpEF的低LVEF和女性患者可给予沙库巴曲缬沙坦治疗。

综上所述，心力衰竭的治疗近年来有了显著的进展，不论是HFrEF易损期的心率管理、慢性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭的利钠肽系统干预，还是SGLT-2i在慢性稳定性心力衰竭中的应用均取得了显著的临床效果，为心力衰竭的治疗提供了新的方法和策略。对于HFpEF，沙库巴曲缬沙坦打破了以往任何药物干预均不能改善其预后的僵局，对女性患者和低LVEF患者是一种新的选择。