冠状动脉性心脏病合并糖尿病患者的综合管理策略

张瑞岩

糖尿病常被称为冠状动脉性心脏病(以下简称冠心病)的“等危症”。截至2010年，中国流行病学调查的数据显示，18岁以上成人糖尿病的患病率已高达11.6%。糖尿病是预测冠心病预后的一项重要的独立危险因素。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生冠心病的风险增加了2～4倍。约75%糖尿病患者的死亡可归因于冠状动脉缺血事件。冠心病患者中合并糖尿病的比例很高。中国心脏调查研究[1]发现，52.9%的冠心病住院患者合并糖尿病。

糖尿病患者存在高血糖、胰岛素抵抗、血脂紊乱等多种代谢异常，进一步诱发内皮功能紊乱、氧化应激、炎性反应和高凝状态等病理生理变化，促进动脉粥样硬化性疾病的发生和发展。冠心病合并糖尿病患者的冠状动脉病变往往更弥漫、更复杂，并且进展更加迅速，增加了介入治疗的难度和风险。同时，由于糖尿病的自主神经病变使无症状心肌缺血发生率增高，导致疾病诊疗的延误，使患者预后更差。与未合并糖尿病的冠心病患者相比，合并糖尿病的冠心病患者死亡风险显著增高。冠心病合并糖尿病不是两种疾病简单意义上的相加，它们在增加心血管事件风险方面具有“1+1>2”的协同效应。

因此，临床医师需充分认识冠心病合并糖尿病的发生风险，加强对此类患者的综合管理。本文将从调脂、控糖、降压和抗栓4个方面对冠心病合并糖尿病患者的优化治疗方案指导。

1 积极调脂治疗

糖尿病患者常合并血脂异常，主要表现为血三酰甘油(TG)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降，以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平正常或轻度升高。血脂代谢异常是动脉粥样硬化性疾病进展的核心环节，积极的调脂治疗可以显著延缓动脉粥样硬化性疾病的进展，降低心血管事件发生风险。

纠正血脂异常对冠心病合并糖尿病患者具有极其重要的临床意义。调脂治疗推荐将降低LDL-C作为首要目标，非HDL-C水平作为次要目标。2019年欧洲心脏病学会(ESC)糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南将冠心病合并糖尿病患者分入心血管事件极高危人群，应强化调脂治疗，LDL-C的治疗目标值为<1.4 mmol/L(55 mg/dL)，或LDL-C水平至少降低50%。调脂治疗首选他汀类药物，既往循证医学证据均证实了他汀类药物治疗可使冠心病合并糖尿病患者的心血管获益。meta分析提示,他汀类药物治疗后患者的LDL-C水平每降低1.0 mmol/L(40 mg/dL)，则全因死亡风险下降9%，主要心血管事件发生风险下降达21%。IMPROVE-IT (improved reduction of outcomes： vytorin efficacy international trail)研究显示，联用依折麦布的强化调脂治疗可进一步降低近期急性冠状动脉综合征(ACS)合并糖尿病患者的不良心血管事件发生率。若他汀类药物治疗后LDL-C仍不达标，可考虑联用依折麦布。

近年来，新型药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂备受关注。ODYSSEY OUTCOMES(evaluation of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab)研究、FOURIER(further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk)研究证实，PCSK9抑制剂单独应用或联合他汀类药物治疗均能进一步降低LDL-C水平，减少心血管事件发生。心血管事件极高危人群若强化他汀联合依折麦布治疗后，LDL-C仍不达标或不能耐受大剂量他汀类药物，可考虑使用PCSK9抑制剂。

饮食治疗和改善生活方式是血脂异常防治的基础，无论选择何种调脂药物，都必须坚持控制饮食和改善生活方式，包括限制胆固醇和脂肪摄入量，减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸的摄入，适当添加ω-3脂肪酸的摄入，保持中等强度锻炼，减轻体重与戒烟、限制饮酒等[2-3]。

2 控制血糖水平

在糖尿病患者中，血糖水平的高低与冠心病发生风险密切相关。所有冠心病患者均应评估血糖状况，合并糖尿病患者应监测血糖水平，病程早期开始控制血糖有利于长期的心血管获益。合并糖尿病的冠心病患者应在积极控制饮食和改善生活方式的同时给予降糖药物治疗。2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南推荐将血糖控制目标值设定为糖化血红蛋白(HbA1c)<7%，但血糖控制还需行个体化调整，若患者一般状况较好、糖尿病病程短、年龄较小，可将HbA1c控制在6.0%～6.5%以下；对于年龄较大、糖尿病病程长、预期寿命较短、合并有显著微血管或大血管并发症，或有严重合并症、严重低血糖史的患者，过于严格的血糖控制可能会增加低血糖发生风险而影响患者预后，建议设定相对宽松的HbA1c目标值(<8.0%)[2]。

对于冠心病合并糖尿病患者，血糖管理必须兼顾降糖的有效性和心血管安全性，并优先考虑具有心血管获益证据的降糖药物。近年来，LEADER(liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results)、SUSTAIN-6(trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes)、PIONEER 6(a trial investigating the cardiovascular safety of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes)、Harmony Outcomes(albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease)等心血管结局研究(CVOT)证实，部分胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可减少冠心病合并糖尿病患者的远期主要不良心血管事件的发生，其获益主要源于动脉粥样硬化相关事件的风险降低。EMPA-REG OUTCOME(empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients removing excess glucose)研究、CANVAS(canagliflozin cardiovascular assessment study)、DECLARE-TIMI 58(dapagliflozin effect on cardiovascular events-thrombolysis in myocardial infarction 58 trial)研究和CREDENCE(canagliflozin and renal events in diabetes with established nephropathy clinical evaluation)研究等心血管结局试验(CVOT)则为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)在冠心病合并糖尿病患者中的心血管获益提供了证据，SGLT-2i可降低主要不良心血管事件和心血管死亡或心力衰竭住院的风险。在更高危的既往有心肌梗死病史的糖尿病患者中，达格列净的获益更为显著。基于以上循证医学证据，2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南建议冠心病合并糖尿病患者加用GLP-1受体激动剂或SGLT-2i治疗[2]。

3 降压治疗

高血压和高血糖并存可显著加快动脉粥样硬化性疾病的发生和发展，超过60%的2型糖尿病患者合并有高血压。严格控制血压可有效降低由糖尿病引起的心血管事件风险。对于糖尿病患者，首要降压目标为<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若能耐受降压治疗，可进一步使收缩压降至120～130 mmHg，舒张压降至70～80 mmHg。对于已合并冠心病的患者推荐降至<130/80 mmHg。选择降压药物时，应综合考虑其疗效、心肾保护作用和安全性等因素。大多数患者需要至少两种不同作用机制的降压药物联合治疗，优先推荐肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂，联用钙离子通道阻滞剂或利尿剂。与其他类降压药物相比，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可以更有效地降低尿白蛋白水平或延缓糖尿病肾病进展，抑制或延缓糖尿病患者动脉粥样硬化的发生，保护血管内皮细胞，改善心血管预后。

生活方式干预在高血压的治疗中具有非常重要的地位，所有高血压和正常高值血压患者均应采用生活方式干预。强调低盐饮食、减少饮酒和戒烟，建议减少含糖饮料的摄入，并推荐多食用新鲜果蔬、鱼类、坚果等，控制体重、规律地进行有氧运动和合理安排作息均对降低血压有益[2,4]。

4 抗栓治疗

在高血糖基础上发生的内皮功能障碍、血小板周转率高、血小板高反应性，以及炎性反应等一系列病理生理变化进一步加快了糖尿病患者的动脉粥样硬化进程。在冠心病合并糖尿病患者中，有效的抗栓治疗对于降低不良心血管事件发生风险至关重要。

对于ACS患者，国内外指南均推荐使用阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂双联治疗至少1年，若无禁忌证首选替格瑞洛。合并糖尿病的ACS患者常表现为血小板高反应性，口服作用更强的P2Y12受体抑制剂替格瑞洛可进一步降低糖尿病患者的绝对风险[5-6]。

二级预防常规推荐低剂量阿司匹林，若不能耐受阿司匹林可考虑使用氯吡格雷作为替代治疗。然而，多项meta分析结果表明，阿司匹林单药并不能降低糖尿病人群的心肌梗死或卒中发生风险，无法提供完全、有效的抗血栓保护作用。近年来不断有新的循证医学证据探索在这类人群中的强化抗栓治疗。CHARISMA(clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management and avoidance)研究的事后分析结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林双联治疗可能会增加糖尿病患者的全因和心血管死亡风险。PEGASUS-TIMI 54(prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin-thrombolysis in myocardial infarction 54 trial)研究纳入了合并有包括糖尿病在内的5类高危心肌梗死后患者，与阿司匹林单药相比，替格瑞洛联合阿司匹林延长治疗可进一步降低高危心肌梗死后患者中的主要不良心血管事件风险。COMPASS(cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies)研究则探索了新型口服抗凝药在冠心病患者中的应用，总体人群中约38%合并糖尿病，结果表明低剂量利伐沙班联合阿司匹林双联抗栓治疗较阿司匹林单药治疗显著增加冠心病患者的临床净获益。2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南、慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南基于近年来的循证证据推荐,对于高缺血风险且无出血并发症的患者应考虑在阿司匹林基础上添加第二种抗栓药物[2,7]。

既往冠心病合并糖尿病患者的二级预防证据均来源于总体人群研究的亚组分析，在2019年ESC年会上最新发布的THEMIS(the effect of ticagrelor on health outcomes in diabetes mellitus patients intervention study)研究为首个聚焦此类患者抗血小板治疗的大型随机临床试验。THEMIS研究纳入19 220例既往无心肌梗死或卒中的稳定型冠心病合并糖尿病患者，结果显示替格瑞洛联合阿司匹林长期治疗可进一步降低不良心血管事件的发生风险。同时发布的THEMIS-经皮冠状动脉介入治疗(PCI)亚组研究结果证实，有PCI史的患者中替格瑞洛联合阿司匹林治疗的净获益更大。THEMIS研究[8-9]弥补了冠心病合并糖尿病患者的治疗证据缺陷，拓宽了双联抗血小板治疗的疗效边界，从患者发生心血管事件后的治疗成功前移到冠心病合并糖尿病患者的事件前预防，使更多的患者获益。

中国冠心病患者合并糖尿病的比例高，由疾病导致的负担重，发生不良心血管事件风险高，整体预后不佳。对于冠心病合并糖尿病患者，应采用综合管理策略，积极做好调脂、控糖、降压和抗栓的综合治疗管理，纠正多重代谢紊乱，才能最大限度地延缓疾病进展，降低心血管事件的发生率和死亡风险，提高患者的生存质量。