女性避孕制剂的应用研究进展

杨婷，宫春爱，强磊，高申

(1第二军医大学长海医院，上海 200433;2上海交通大学医学院附属第九人民医院)

目前全球非意愿妊娠率较高[1]。 2012年统计数据高达40%的女性存在意外妊娠情况，其中63%的女性选择人工流产[2],严重影响了育龄女性的身体健康和生活质量。现代女性已从安全期避孕、性交中断等传统避孕方法转换为更科学且可普遍使用的避孕方式。目前，避孕药被认为是使用最方便且最有效的避孕手段。上世纪60年代美国第一个复方口服避孕药(combined oral contraceptive，COC) 美雌醇异炔诺酮Enovid-10 上市后，各研究机构就根据女性更加看重的舒适便捷、健康保护、安全性及经济效应，开发出了不同途径的短、中、长效避孕制剂[3]。多样化的避孕需求对避孕产品的研发和市场带来更多新任务和新挑战，一些新型避孕制剂均表现出良好的避孕效果。女性避孕制剂按使用途径主要分为口服、阴道外用、内置阴道环、皮下埋植避孕棒、皮下注射、宫内放置节育器、透皮吸收等类型。在满足不同人群对于不同使用方法的需求基础上，女性避孕制剂同时致力于研究避孕效果的持续与持久性，主要分为短效、中效和长效3类[4]。现将常用女性避孕药物制剂的研究进展综述如下。

1 口服避孕药

复方短效口服避孕药(COCs)是目前使用最为广泛的药物类避孕方式,按剂型可分为利于保持干燥的糖衣片、可减少胃肠反应的滴丸、方便服用的咀嚼片和我国首创的利于携带的纸型片[5]。按成分分为以雌激素、孕激素为主的两大类，抑制排卵，对抗雄激素，同时抑制子宫内膜增生，有效率高、不良反应发生率低，不破坏妇女的生理周期，同时能降低某些妇科疾病的发病率[6]。目前COCs有4代产品;第1代以炔诺酮和炔雌醇为主，如复方炔诺酮片；第2代以左炔诺酮和炔雌醇为主，如复方左炔诺酮片；第3代以孕激素为主，如孕二烯酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片；第4代以Yasmin为代表，含孕激素屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)。

近年，COCs的研究重点侧重于选择生物活性更强的孕激素和低活性的雄激素组合，以达到减少不良反应的目的[7]。孕二烯酮(GEST)是第3代孕激素，其雄激素活性较弱而孕激素的生物活性强于孕二烯酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片等，可减轻雄激素活性导致的不良反应[8]。同时，GEST 是唯一不需要代谢就能发挥作用的孕激素，避孕有效率高。研究[9]发现，口服含有GEST的三相避孕药物女性避孕失败的主要原因是没有按照规定服药。

Yasmin作为第4代COCs，由3 mg DRSP与30 μg EE组成，2000年在欧盟国家批准上市，2001年 5月得到美国食品和药品管理局(FDA)的批准，目前已成为最广泛应用的激素类避孕药之一，是一种21/7(服用21天后停药7天)周期的新型低剂量单相口服避孕药。Yasmin中含有的DRSP是抗醛固酮螺内酯衍生物，可作为抗盐皮质激素，抵抗机体水钠潴留，避免因服用 COCs导致的肥胖。Yasmin可在有效避孕的基础上治疗痤疮、改善经期综合征,是目前临床发现的唯一与天然孕酮特性相近的孕激素，口服后被迅速吸收，生物利用度约为76%[10]。

降低COCs中雌、孕激素含量，可降低服用者心脑血管疾病的发作风险[11]，雄激素生物活性降低也可减轻体质量增加、痤疮等不良反应。研究[4]显示，COCs中雌、孕激素含量降低不是避孕效果的影响因素，但因血清雌、孕激素浓度降低，漏服可导致女性受孕几率增加。

2003年，可降低因漏服导致的妊娠风险的口服避孕药物 Seasonale由FDA批准上市[3]，服药周期91天，包含30 μg EE+ 150 μg左炔诺孕酮( LNG)的活性片(84片)和安慰剂(7片)，Seasonale的的服药方式可减少停药期。2010年，主要活性成分为戊酸雌二醇酯(E2V)和地诺孕素(DNG)的Natazia通过FDA审批，成为第1个在美国获准上市的四相口服避孕药，可通过抑制预排卵和卵巢17β-雌二醇等外周机制来达到避孕目的[6]，不影响促性腺激素的中枢作用机制。Natazia片剂包含4种不同的雌激素与孕激素比例规格：E2V 3 mg、E2V 2 mg/DNG 2 mg、E2V 2 mg/DNG 3 mg和E2V 1 mg，在为期28天的服药周期内，必须严格按照包装上指导的顺序服用，每天在相同时间口服一片，不可跳过或延后超过 12 h服药。北美和欧洲的临床试验[13]显示, Natazia的珍珠指数(PI ,即每 100名妇女使用某种避孕办法1年所发生的妊娠数)分别为 1.64和 1.01,避孕效果较好。

2 外用避孕药

外用避孕药是将制剂放在阴道深处的子宫颈口附近，精子在此处受制剂作用而失去活力，不能通过子宫到达输卵管，无法与卵子结合，也被称为阴道杀精避孕剂，有凝胶剂、栓剂、膏剂、片剂、膜剂等多种不同剂型。

目前广泛应用的杀精剂壬苯醇醚-9(N-9)是一种非离子表面活性剂，杀精作用强，杀菌作用弱，对阴道及宫颈存在一定的刺激作用，无法预防主要性传染疾病和艾滋病毒感染, 长期使用反而会提高经由性交所致传染疾病的患病风险,N-9的避孕失败率高达20%～25%[14]。

寻找兼具杀精和杀微生物作用，用于人体安全、方便、有效、可靠、容易被人接受的外用避孕药是目前的研究热点。上世纪80年代以来中外学者研究[15]发现，中药蛇床子可抑制絮状表皮癣菌、流感病毒的活性，还能损伤精子的微管系统,导致精子失活、碎裂；黄柏可抑制痢疾杆菌、真菌、螺旋体、乙肝病毒的活性，可改变精液、宫颈黏液的理化性质,阻碍精子运动。蛇床子、黄柏及旱莲草等药可组成阴道炎治疗经验方“关玉散”，其水煎剂关玉液不但具有较强的杀精作用,而且可改变精液、宫颈黏液的理化性质，同时关玉液的低pH值可加快精子的失活、碎裂过程。

由美国Biosyn有限公司开发的Savvy 阴道凝胶含有分属氨氧化物、内铵盐两种活性物，结合至微生物表面后，可使病原体磷脂膜不可逆破裂,最终导致微生物细胞凋亡, 这种非代谢灭活作用模式使得反复、长期用药也无病原体突变和耐药性发展风险，有效杀精的同时阴道刺激作用低，患者耐受性好[16]。酸缓冲剂 BufferGel的作用机制是维持阴道酸度≤5, 使精子和病菌通过阴道和宫颈上皮进入体内的时候失活，在杀灭精子的同时杀灭微生物。BufferGel强化生理屏障的作用机制使其没有诱导微生物耐药性发展、同时又具有相当高安全性的特点。阴道润滑剂Amphora于2004年经FDA批准上市，成分中不含表面活性剂与激素。Amphora的强酸性可抑制多种性病病原体的活性，同时不影响人体正常乳酸菌增殖，是一种兼具杀精杀菌的酸化剂。Amphora特有的高生物黏附性和黏滞性可延长制剂在阴道内留存时间，减少使用过程中的污染，安全性与避孕有效性良好，6个月内妊娠率仅为10%[17]。

3 阴道环

阴道环是一种缓释避孕制剂，一般以硅橡胶(可避免药物首过效应)为载体，生物利用度优于口服片剂，避孕有效率高；且使用简单方便，可自行取放，给药次数少，留置时间长，可避免片剂漏服引起的避孕失败；含有激素，但并不干扰人体正常的内分泌功能；顺应性好，分为复方雌孕激素阴道环以及单纯孕激素阴道环。复方雌孕激素阴道环避孕效果优于单纯孕激素阴道环,不良反应更少[18]。

由荷兰欧加农公司生产的复方避孕阴道环NuvaRing于2002年首次上市,主要活性成分为ENG与 EE。甾体药物分子渗透速度较慢，控释效果更好[19]，产生静脉血栓的可能性也较小，在使用期间可能会出现异常的子宫出血副作用[20]。由德国Silesia公司生产的孕酮阴道环Progering○R、Fertiring○R已在智利和秘鲁上市。Progering可以延长女性哺乳期闭经，减少出血情况，提高女性血红蛋白水平，改善贫血状态，是一种可用于哺乳期妇女避孕的黄体酮缓释阴道环，使用的3个月内每天释放约10 mg黄体酮。黄体酮的作用机制主要是增加催乳素的生物活性，是一种天然孕激素，用于哺乳期避孕具有较大优势,给药简单方便。 Nestorone作为EE与烯诺孕酮(NES)的复方制剂,是由人口理事会开发的1年用阴道环,NES无雄、雌激素、糖皮质激素活性，有抗雄激素活性，这些特性可减弱激素相关不良反应，避免雄激素样不良反应，其与孕酮受体的结合具有更高的专一性与选择性。NES口服没有活性，通过阴道环制剂给药可产生高效避孕作用，舒适度好，初次使用21天，取出7天，可连续使用13个周期。Nestorone的长效多次使用性使其经济性好，使用满意度高[21]。

4 透皮贴剂

Ortho Evra是第一个获得FDA批准上市的避孕透皮贴剂，含0.75 mg EE和 6.0 mg 诺孕曲明(NGMN)，是目前市场上销售的骨架型透皮避孕贴片，每天可释放诺孕曲明150 μg和炔雌醇20 μg入血。Ortho Evra使用方法为1周1贴，连续使用3周，停用1周[22]。报道[23]称，Ortho Evra，临床应用避孕失败率0.6%。避孕透皮贴剂的用户满意度高于口服避孕贴剂者[24]，但避孕透皮贴剂存在EE暴露增多的问题，可能会增加静脉血栓的危险。AG200-15 Agile Patch(AP)是一种新型周效避孕贴剂，由15 cm2药物基质层和控制药物释放的黏胶剂组成，总面积为26 cm2，含有2.30 mg EE与2.60 mg LNG。AP中EE释放量低于Ortho Evra中EE释放量，使用者发生静脉血栓风险降低。

5 皮下埋植剂

Norplant R是第一个用于计划生育的皮下埋植系统，于6根硅胶管中填装LNG，埋植在人体皮下，药物每天缓慢恒定释放40～50 μg，剂量有效期为7年。Jadelle R是Norplant R的改进皮下埋植剂，由2根硅胶管组成，剂量有效期是5年。尽管Norplant R在美国由于不易由未经训练的人员从体内取出等诉讼问题而不再被使用，但是在发展中国家依然继续被使用，并逐渐被2根硅胶管组成的皮下埋植剂Jadelle R所取代[25]。

6 宫内节育器(Intrauterine Device, IUD)

IUD的发展可追溯到古埃及时代，1939年前后传入中国，1958年我国成功研制出不锈钢圆环IUD。IUD通常以不锈钢、塑料或硅橡胶等材料制成，有些还带有铜、锌、孕激素或某些药物等活性物质。IUD是目前世界上最流行的生育调节方式。目前，我国约有40%育龄妇女中采用IUD避孕[26]。IUD在可在人体局部发挥避孕作用，对全身功能的干扰少，通常可放置10年左右，是一种安全、有效、简便、经济、可逆的避孕方法。产后使用IUD是一种安全的做法，禁忌少，益处多[27]。

7 皮下注射剂

长效避孕注射剂在国外通常被称为“储库”(Depot)，经由皮下或者肌内注射，在人体内持续缓慢释放药物，使药物有效浓度能在预设时长内得到保持，目前1次给药可以达到几个月甚至更久的避孕效果。Depot具有血药浓度恒定、可持续并精准恒速释放药物、普通注射器即可给药且无需频繁给药等一系列优点。

Depot按给药系统主要分为油溶液、微晶混悬液、微球和原位凝胶4类。目前避孕时间达1个月的药品主要有上海通用药业有限公司的美尔伊避孕针(甲地孕酮/雌二醇)和美国Upjohn公司的Cyclofem(醋酸甲羟孕酮/环戊丙酸雌二醇)，后者在美国已经停售，但在拉美亚洲一些国家仍然被广泛使用。美国Pfizer公司的DMPA/DMPA-SC(醋酸甲羟孕酮)避孕时间可长达3个月，且尤其适合于产后及哺乳期避孕。目前CONRAD公司正在进行LNG的前药LNG-环丁基羧酸酯、LNG-丁酸酯的临床研究，以期获得1次给药可有效避孕4个月的Depot。

避孕的同时应注意药物间相互作用及特殊疾病患者避孕方式的选择。研究[28]表明，依赖CYP3A4肝药酶代谢的相关药物可影响口服避孕药避孕效果。风湿疾病患者可选用口服激素避孕药，但激素避孕药不适用于系统性红斑狼疮活动性或血栓风险增加的患者，包括有血栓形成、肾病综合征、aPL阳性或活动性血管炎病史的患者。对肥胖患者避孕药的药物代谢动力学进行评价后，发现肥胖患者避孕药的有效性、安全性存在不确定性[29]。

综上所述，常用女性避孕制剂有复方短效口服避孕药(COCs)、外用避孕药、阴道环、皮下埋植剂、宫内节育器、皮下注射剂等。COCs主要代表药物有孕二烯酮、 Yasmin； Seasonale、Natazia。外用避孕药主要有阴道杀精避孕剂N-9、中药水煎液关玉液、Savvy 阴道凝胶、酸缓冲剂 BufferGel等。阴道环有复方避孕阴道环NuvaRing、孕酮阴道环Progering○R及Fertiring○R、Nestorone等。AG200-15 Agile Patch是新型的周效避孕贴剂。皮下埋植剂的主要类型有Norplant R、Jadelle R。 宫内节育器是目前世界上最流行的避孕方式。皮下注射剂的研究中最为关注的焦点是溶剂的安全性以及制剂存在的“突释”和“拖尾”问题。把握和发展更加安全、有效、可逆、易用、多种选择的避孕药物已成为时代所趋。