非小细胞肺癌患者EGFR基因突变类型与EGFRTKIs治疗敏感性及疗效关系的研究进展

蒋琴，俞婷婷，单莉

(新疆医科大学第三附属医院，乌鲁木齐830000)

近年，肺癌的发病率逐渐升高，发病率、病死率位居癌症第1位，已成为危害人类公共健康的头号杀手［1]。肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，80%的肺癌为NSCLC，腺癌是最常见的NSCLC病理类型［2]。但NSCLC具有发病隐匿、恶性程度较高、难以早期发现、易复发转移等特点，严重影响患者预后。化疗是晚期肺癌患者的主要治疗方法，但易出现肿瘤耐药，影响治疗效果。表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最重要的驱动基因之一，EGFR可通过信号转导通路调节肿瘤细胞的周期，促进肿瘤细胞增殖，诱导血管生成，促进肿瘤的扩散及转移，同时可降低细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤的不断生长以及转移。EGFR最常见的突变位点发生在18～21外显子当中，而其中18、20外显子突变发生较少，19、21外显子突变占据所有突变类型的90%以上。分子靶向药物治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC是目前的研究热点。且相对于以铂类为基础两药联合化疗的传统方式，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR－TKIs)具有高效、低毒、耐受性好、有效性高及用药方便、患者依从率高等优点，是目前临床常用的晚期NSCLC治疗药物。EGFR－TKIs可通过进入细胞内酪氨酸激酶催化区，竞争性抑制三磷酸腺苷的结合，抑制 EGFR信号通路的传导，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，进一步抑制肿瘤的生长、血管生成，最终阻断肿瘤的发生发展，延长患者生存期［3]。IPASS、First－ SINGAL、WJTOG3405、EURTAC、NEJ002、OPTIMAL、LUX － Lung 3、LUX －Lung 6 等经典临床研究［4～11]结果显示，EGFR －TKIs治疗的EGFR基因阳性突变患者的客观缓解率(ORR)及无病进展生存期(PFS)增加。EGFRTKIs的疗效与EGFR基因突变类型密切相关。学者［12，13]首次提出了在肺癌患者中是否存在 EGFR基因酪氨酸激酶区域突变是EGFR－TKIs治疗敏感性、有效性的关键因素，但即便是接受相同的分子靶向治疗方案，不同EGFR突变类型的肺癌患者的疗效及预后不同。不同EGFR的基因突变类型患者的治疗效果存在差异，但其具体机制目前尚不明确［14～17]。现将 NSCLC患者EGFR基因突变类型与接受EGFR－TKIs治疗敏感性及疗效的关系研究进展综述如下。

1 EGFR基因突变NSCLC患者的临床病理特征

研究者［12，13]针对 NSCLC 患者 EGFR 基因突变的主要临床病理特征进行了调查研究后发现，EGFR基因突变更易发生在在亚洲女性、不吸烟及病理类型为腺癌的NSCLC患者中，比例高达60%，因此具有以上临床病理特征的NSCLC患者分子靶向治疗的效果较好［18]。研究［19，20]显示，在 EGFR 基因突变的患者中以亚洲女性、右侧原发肿瘤、淋巴结转移及以中晚期转移的肿瘤阶段为主要特征的突变较为常见，但该研究未分析比较两者的预后差异。Riely等［21]研究了美国肺癌患者的临床病理特征后发现，性别、民族、种族、吸烟与否及组织类型在19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的肺癌患者中的发病率无明显区别。

目前关于发病年龄对不同基因突变NSCLC患者的影响及联系的相关研究较少。Sasaki等［22]研究发现，将年龄＞60岁与年龄＜60岁的NSCLC患者分为两组进行比较，结果发现两组间的基因突变率间差异无统计学意义。周彩存等［23]的研究结论表明，年龄在EGFR基因突变类型表达与非小细胞肺癌患者之间无明确的差异，故年龄对EGFR突变的关系可能需要进一步研究。

2 NSCLC患者EGFR基因突变类型与接受EGFR-TKIs治疗敏感性及疗效的关系

目前临床常用的EGFR－TKIs主要有吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，特罗凯)，埃克替尼(Icotinib，凯美钠)，二代TKI(阿法替尼)及针对耐药后的三代TKI(AZD9291、CO1686等)，它们可进入通过与ATP竞争结合受体酪氨酸激酶的催化区，抑制EGFR信号通路，特异性抑制肿瘤细胞的分化，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞生长，延长患者生存期［18]。目前许多临床试验可以证实，EGFR基因突变与EGFR－TKIs治疗的疗效密切相关，IPASS［4]研究证实，分子靶向治疗可显著改善EGFR基因突变患者的PFS，有效提高肿瘤缓解率。ICOGEN［24]研究对比了一线化疗失败后的EGFR敏感突变患者口服埃克替尼与吉非替尼的疗效，COX分析发现影响患者PFS因素主要包括ECOG评分、吸烟、病理类型及疾病分期，其中ECOG评分及突变类型(19外显子缺失19del/21外显子L858R点突变)对患者PFS有显著影响。在不同EGFR基因突变类型中，19del及L858R点突变是EGFRTKIs最常见的治疗疗效占优势的突变位点［5，6]。Lee等［17]对照了170例EGFR突变阳性NSCLC患者一线应用TKI的疗效后发现，在19外显子缺失突变患者E746组及 L747组中，E746组患者中位PFS更长，而在21外显子L861R/L861Q突变对比L858R突变患者，L861R/L861Q突变PFS更短，说明即使存在EGFR基因突变且接受同种TKI治疗，由于存在不同突变亚型，其疗效也是存在差异的，详细的19外显子缺失序列评估可为TKI治疗后生存提供重要的预后信息。我国学者黄诚等［25]进行了一项荟萃分析，总共纳入13项临床研究，对比晚期不同EGFR突变类型的NSCLC患者一线接受EGFR－TKIs治疗的疗效，发现晚期NSCLC中EGFR 19缺失突变的PFS对比L858R患者疗效更好，且无论是哪一种突变亚型 ，EGFR－TKIs的疗效对比化疗均具有显著优势。也有其他研究者［21]有相似的结论，EGFR 19外显子缺失突变患者比21外显子L858R点突变患者接受TKI治疗的疗效更好，有着更长的PFS。

国内张力教授等［26]做了一项荟萃分析，他对比了在不同EGFR基因突变亚型患者接受分子靶向治疗与化疗之间的疗效差异，结果表明 EGFR－TKIs治疗的19外显子缺失突变者的PFS比存在21外显子点突变患者长。因此，19外显子缺失突变的NSCLC患者EGFR－TKIs治疗效果优于21外显子L858R点突变的患者。国外Mitsudomi等［27]学者比较了不同EGFR基因突变的NSCLC患者对EGFRTKIs治疗的疗效及敏感性，得出对于EGFR缺失突变治疗疗效最好、敏感性最高的为吉非替尼，同时EGFR－TKIs药物对EGFR基因20外显子的插入突变敏感性最低。因此我们可以大概推断出，EGFR突变类型对EGFR－TKIs的敏感性由低到高可排列为插入突变、点突变、缺失突变，缺失突变对表皮生长受体酪氨酸激酶抑制剂的敏感性更高，且同一外显子突变位点不同其疗效也存在一定的差异性。不同类型的EGFR突变患者应用TKIs药物疗效不同的原因目前还不清楚，可能与TKIs药物在不同EGFR基因突变类型患者中药代动力学差异有关［28]。由于对于少见EGFR基因突变患者中接受EGFRTKIs治疗疗效的研究目前还较为少见，故大多数研究均集中在EGFR 19外显子缺失和21外显子点突变患者中对EGFR－TKIs治疗敏感性及疗效的差异，少见突变类型的疗效尚需进一步研究。

目前，关于EGFR不同突变类型预后比较的报道不多见，李俭杰等［29]通过观察EGFR基因19外显子、21外显子点突变不同突变亚型的晚期NSCLC患者应用分子靶向治疗药物作为一线治疗的疗效后，发现EGFR基因19外显子缺失患者对比21外显子突变患者拥有更长的PFS及OS，更加能从分子靶向治疗中获益。多数实验均证实了上述结论，但具体机制目前尚不清楚。Zhu等［30]研究显示，与EGFR基因外显子21点突变的NSCLC患者相比，经吉非替尼治疗后，具有EGFR基因外显子19缺失的患者存活时间更长，他们分析了不同EGFR类型对EGFR－TKIs治疗有效性不同的原因，通过转染获得了两个稳定表达这些突变的细胞，并进行了细胞抑制实验，发现吉非替尼对EGFR、Akt和Erk的磷酸化有很大的抑制作用，而对EGFR基因19外显子缺失的肿瘤细胞抑制明显高于21外显子L858R点突变的肿瘤细胞。与存在 EGFR基因外显子21L858R点突变的肿瘤细胞比较，吉非替尼会导致存在EGFR基因19外显子缺失的细胞G1期阻滞明显，这可能是其治疗效果不同的原因。最新研究［31]发现，在不同EGFR突变亚型的肿瘤细胞星形胶质细胞上调基因－1(astrocyte elevated gene－1，AEG－1)的表达水平上存在一定的差异，其在EGFR 21外显子突变组织中表达水平相对19Del突变来说较高，而AEG－1低表达的NSCLC患者比AEG－1高表达NSCLC患者预后要好，PFS及OS明显延长，但具体作用机制仍需进一步研究验证。另一方面，有学者［32]发现对比其他突变亚型来说，EGFR基因21外显子点突变同时合并其他少见突变发生率要更高，L858R与T790M合并突变发生率最高，这可能是影响21外显子点突变对分子靶向治疗疗效更差、敏感性欠佳的其中一个原因。

评价EGFR－TKIs疗效及预后的重要因素是EGFR基因突变状态，它会直接影响NSCLC患者如何选择一线治疗方案。临床及大量研究数据中显示，不同EGFR基因突变分型的NSCLC患者即使接受相同的分子靶向治疗方案，其疗效和预后也存在着差异。在肺癌中EGFR基因19 Del患者和21外显子L858R点突变患者中，后者的疗效对比前者略逊一筹，19外显子缺失突变的患者接受 EGFRTKIs治疗的总有效率、PFS、总生存期更具有优势［33]。但也有报道［34]显示 EGFR 不同突变类型的肺癌患者总生存期无明显差距。上述结论仍然需要进一步研究论证。随着目前分子靶向治疗广泛应用发现，患者大多都会出现TKI的耐药，发生T790M突变，随着第三代TKI ADZ9291(奥希替尼)逐渐走入大家的视野，点突变的治疗意义和预后价值可能会发生变化，这仍然需要进一步的研究证实，已有专家提出建议将EGFR基因突变情况纳入未来分期指南，鉴于TKI治疗的快速发展以及对肺癌分子生物学认识的加深，分期系统可能需要不断的改变、细化。

综上所述，EGFR基因突变更易发生在在亚洲女性、不吸烟及病理类型为腺癌的患者中。与存在EGFR基因21外显子L858R点突变的患者比较，存在EGFR基因19外显子缺失的NSCLC患者对EGFR－TKIs治疗的敏感性高、治疗效果好，无病进展生存期长。这也告诉我们在今后的临床工作中，在肺癌的规范化治疗中我们不仅应明确患者病理类型及突变状态，更应关注不同突变类型在突变特征、生物学行为、疗效及预后、耐药发生率等差异，从而根据不同类型选择合理、综合的治疗方案。