艾乐替尼在间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效及安全性研究进展

李秦阳，左笑笑，李怡，刘先昊，于常华，胡科，张月

(1深圳大学临床医学科学院，深圳518000;2深圳大学总医院;3郑州大学第一附属医院)

肺癌是全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤［1]，超过50%的肺癌患者在初次就诊时已发生肿瘤远处转移，中位生存时间＜1年，5年生存率大约为4%［2]。存在表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向治疗效果较好。ALK基因位于2号染色体短臂上，经过编码、翻译及修饰可生成200～220 kD的成熟ALK蛋白。ALK是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，1994年首次以NPM1－ALK融合基因的形式在间变大细胞淋巴瘤细胞系中被发现。成年人体组织中ALK的表达水平较低，主要在小肠、睾丸和神经系统中表达，在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达，这可能与它的配体、生长因子和细胞因子结构有关。既往研究［3]认为，ALK属于促轴突生长家族，在神经系统的发育中扮演着重要角色。棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)与ALK基因通过在20号染色体断裂处倒位融合形成新的基因EML4－ALK，是最常见的ALK融合基因之一。NSCLC患者中染色体倒位形成的EML4－ALK基因重排与肿瘤的发生发展有关［4]。我国NSCLC患者中EML4－ALK融合基因发生率约为11.6%，更常见于亚裔、女性、不吸烟的腺癌患者［5]。反转录聚合酶链式反应(RTPCR)及二代测序(NGS)是目前临床常用的ALK基因突变检测方法［6]。2011年8月美国FDA正式批准克唑替尼作为首个针对ALK阳性NSCLC患者的靶向治疗药物，可作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案［7]。但克唑替尼作为一线治疗仍存在诸多瓶颈，主要表现为：肿瘤通过 ALK依赖［8～10]和非 ALK 依赖［11]两种途径对克唑替尼发生耐药、治疗后患者易出现肿瘤脑转移［12]、不良反应发生率较高。艾乐替尼是第二代ALK抑制剂，可抑制L1196M、C1156Y、F1174L、R1275Q 等多数克唑替尼获得性耐药突变［13]。基于近年来大量临床试验中艾乐替尼所体现的的良好疗效和耐受性，美国与欧盟分别于2017年11、12月批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的NSCLC。现将艾乐替尼在ALK突变阳性NSCLC中的疗效、安全性研究进展综述如下。

1 艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC的临床疗效

艾乐替尼的首个剂量递增研究［14]是日本的AF－001JP(Ⅰ期/Ⅱ期)，入组对象为既往至少接受一种化疗方案后疾病进展、且未接受过ALK抑制剂治疗的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者。由于日本相关法规要求辅料十二烷基硫酸钠(SLS)的日摄入量不超过300 mg，因此限定艾乐替尼300 mg，BID为最高计划剂量，尽管Ⅰ期临床试验剂量递增至300 mg时尚未出现剂量限制性毒性(DLT)。在纳入46例患者的Ⅱ期临床试验阶段给予艾乐替尼300 mg，BID口服剂量治疗，客观缓解率(OR)达到93.5%(95%CI：82.1～98.6)。3年随访后46 例患者中仍有25例在接受治疗，3年PFS达62%(95%CI：45～75)，3 年总生存率(OS)达78%［15]。

在美国由6个研究中心联合开展的一项(Ⅰ期/Ⅱ期)临床试验(AF－002JG/NP28761)中，Ⅰ期试验纳入47例对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，分别给予艾乐替尼300(n=7)、460(n=7)、600(n=13)、760(n=7)、900 mg(n=13)，BID 进行治疗。最终，44例患者用于评价艾乐替尼的疗效，OR达到55%。另外，由于艾乐替尼600 mg、BID剂量组的临床疗效及耐受性较好，因此推荐在随后进行的Ⅱ期试验中采用该剂量。在美国和加拿大27个中心进行的Ⅱ期临床试验(NP28761)中，纳入87例经克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，给予艾乐替尼600 mg、BID治疗。数据分析显示OR为52.2%(95%CI：39.7 ～ 64.6)，中位缓解持续时间(DoR)为 14.9个月，中位 PFS为 8个月［16]。在另一项Ⅱ期研究(NP28673)［17]中，艾乐替尼 600 mg、BID在 138例克唑替尼耐药、ALK阳性的NSCLC患者中疗效同样令人满意，OR为50%，中位PFS 为8.9个月(95%CI：5.6 ～11.3)。在 2018 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Ou等［18]报告了上述两项Ⅱ期临床试验(NP28761和NP28673)长期随访后的OS和安全性的最终汇总结果，共纳入225例患者，中位随访时间为92.3周。截止到统计结束，53.3%的患者死亡，39.1%的患者健在且仍在随访，7.6%的患者退出了实验或失访。统计显示中位OS 达29.1 个月(95%CI：21.3 ～39.0)，而 NP28673和NP27861的中位OS分别为29.2、27.9个月。

随后进行的Ⅲ期临床试验 ALUR(MO29750)［19]进一步证实了艾乐替尼对ALK阳性NSCLC患者的良好疗效和安全性。基于艾乐替尼在前期临床试验中的良好疗效，将其作为一线治疗的Ⅲ期临床试验也已顺利完成。Hida等［20]在纳入207例未经ALK抑制剂治疗、ALK阳性晚期或复发的NSCLC患者，随机接受艾乐替尼300 mg、BID或克唑替尼250 mg、BID治疗。2017年ASCO年会上公布的更新数据显示，艾乐替尼组的中位PFS达到25.9个月，较克唑替尼组显著延长(10.2个月，HR=0.38)。另外，艾乐替尼组的ORR及3～4级不良反应的发生率均优于克唑替尼组(92%vs.79%，26%vs.52%)。另一项Ⅲ期临床试验(ALEX)［21]的结果再次为艾乐替尼作为一线药物治疗ALK阳性NSCLC提供了依据，将303例晚期或转移性ALK阳性的初治NSCLC患者随机分为艾乐替尼组(600 mg，BID)和克唑替尼组(250 mg，BID)，其中非亚裔的患者占55%，结果同样显示艾乐替尼疗效更佳：疾病进展率(41%vs.68%)，中枢神经系统进展率(12%vs.45%)，反应率(82.9%vs.48.7%)和不良事件发生率(41%vs.50%)。2018年6月，ASCO年会公布了ALEX研究最新的随访数据，艾乐替尼组的中位PFS达到空前的34.8个月，远远长于克唑替尼组的10.9 个月(HR=0.43，95%CI：0.32 ～0.58)，且显著降低进展风险达57%。阿来替尼组ORR 高于克唑替尼组(82.9%vs.75.5%)，且具有更深的缓解深度。该研究生存数据仍未成熟，中位随访27.8个月的结果显示，阿来替尼组71.3%的患者仍生存。另外，艾乐替尼在不同人群中的一致性较好，ALEX研究的亚组分析结果显示，亚裔与非亚裔患者接受艾乐替尼和克唑替尼的疗效和安全性没有显著差异。

2018年10月22日，周彩存教授在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上汇报了ALESIA研究［22]的初步结果，这也是第一个在亚洲人群中对比艾乐替尼与克唑替尼治疗ALK阳性的晚期NSCLC的随机Ⅲ期开放性研究。入组患者2∶1随机分配接受艾乐替尼600 mg，BID或克唑替尼250 mg、BID治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括至CNS进展时间、DoR、ORR、OS、安全性和耐受性。研究共入组3个亚洲国家(中国、韩国和泰国)的187例患者，克唑替尼组和艾乐替尼组分别入组62例和125例患者，两组人群的基线特征均衡，中位随访时间分别为15.0个月和16.2个月。研究结果显示，艾乐替尼组的PFS明显更优(中位PFS：克唑替尼vs.艾乐替尼 =11.1 个月 vs.尚未达到，HR=0.22(95%CI：0.13～0.38)，P＜0.000 1)。PFS 亚组分析结果与总体人群一致，其中基线合并CNS转移的患者获益更显著(HR=0.11;95%CI：0.05 ～0.28)。克唑替尼组和艾乐替尼组ORR分别为77.4%和91.2%，中位缓解持续时间分别为9.3个月和尚未达到，HR=0.22(95%CI：0.12 ～0.40，P＜0.000 1)。对于基线合并可测量或不可测量CNS病灶的患者，艾乐替尼组CNS ORR显著优于克唑替尼组(72.7%vs.21.7%)，克唑替尼组与艾乐替尼组中位缓解持续时间分别为3.7个月和尚未达到。尽管目前OS数据尚未成熟，从现有的初步结果来看，克唑替尼组和艾乐替尼组患者到达死亡终点事件率分别为21%和6.4%，两组的中位OS均尚未达到，艾乐替尼较克唑替尼能显著降低患者死亡风险(P＜0.002 7)。

2 艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移瘤的临床疗效

约8%的NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，即使初诊时无脑转移，随着疾病进展也有25% ～30%的患者会发生脑转移，且预后较差，中位OS仅3个月［23]。由于克唑替尼对血脑屏障的透过率低，导致其中枢神经系统(CNS)转移灶的疗效较差。与之相比，艾乐替尼的血脑屏障渗透率较高，对CNS转移灶的疗效优于克唑替尼。对两项单臂Ⅱ期临床试验(NP28761和NP28673)结果的汇总分析显示，艾乐替尼在CNS转移的患者中有较好的疗效［24]。

ALEX研究［21]结果显示，艾乐替尼组患者累积CNS进展的风险较克唑替尼组降低84%(9.4%vs.41.4%)。对于基线无CNS转移患者，艾乐替尼显著显著降低CNS转移发生率(12个月累积发生率：4.6%vs.31.5%)。同时，在基线有 CNS 转移和基线无CNS转移的患者中，艾乐替尼均较克唑替尼显著延长PFS，降低进展风险，再一次证实了艾乐替尼对CNS转移的疗效。针对亚洲人群的ALESIA试验［22]数据提示，对于基线合并可测量CNS病灶的患者，克唑替尼组和艾乐替尼组的CNS ORR分别为28.6%和94.1%，12个月的CNS进展累积发生率分别为35.5%和7.3%，说明艾乐替尼可显著延缓CNS进展风险。

3 ALK阳性NSCLC患者接受艾乐替尼治疗后的不良反应

接受艾乐替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者耐受性良好，安全性更优。AF－001JP试验［21]纳入的58名接受艾乐替尼治疗的患者中，56人发生了治疗相关的不良事件，发生率为96.6%。其中，16例(27.6%)发生了3级以上的不良事件，无4～5级不良事件。不良事件按发生率从高到低排列依次为：胆红素升高(36.2%)、味觉障碍(34.5%)、谷草转氨酶升高(32.8%)、血肌酐升高(32.8%)和便秘(31.0%)。

NP29761研究更新的数据显示，艾乐替尼最常见的1～2级不良事件为：便秘(36%)、疲劳感(33%)、肌痛(24%)和周围水肿(23%)，3～4级不良事件为：磷酸肌酸激酶升高(8%)、谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高(6%和5%)。另外，2例患者因出现肝毒性而退出了试验，28%的患者因为发生不良反应而对艾乐替尼剂量进行了调整或中断。1名患者死于治疗相关的出血，但该患者同时也在进行抗凝治疗。NP28673试验报道，艾乐替尼最常见的不良事件为便秘(38%)、疲劳感(31%)和周围水肿(30%)，分别有28%和9%的患者发生了剂量中断和停止。

ALUR研究［19]发现，艾乐替尼组和化疗组不良事件发生率分别为77.1%和85.3%，其中3－5级不良事件发生率分别为27.1%、41.2%且化疗组有1例致死性不良事件。艾乐替尼组和化疗组由于不良事件导致治疗中断或给药剂量减少的发生率分别为10%和20.6%。

J－ALEX［20]是首个头对头比较艾乐替尼与克唑替尼疗效与安全性的Ⅲ期临床试验，同样证实了艾乐替尼的安全性优于克唑替尼。艾乐替尼最常见的不良反应是便秘(36%)，其3～4级不良反应的发生率低于克唑替尼(26%vs.52%)。与克唑替尼相比，艾乐替尼组中有更少的患者因不良事件而调整剂量或停药。两个治疗组均未出现致死性不良事件。

在ALEX实验［21]中，艾乐替尼组恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应和视力受损等不良反应发生率均低于克唑替尼组，因不良事件调整剂量的比例也较低，但贫血、肌痛、胆红素升高、骨痛等不良反应的发生率高于克唑替尼组。对亚裔、非亚裔患者的不良反应发生率及因不良事件中断治疗的发生率进行了亚组分析，二者之间无显著差异。ALESIA研究［22]比较了克唑替尼组和艾乐替尼组SAE(严重不良事件)发生率，分别为25.8%和15.2%，3－5级不良事件发生率为48.8%和28.8%。克唑替尼组和艾乐替尼组因不良事件导致治疗中止和剂量减量的患者比例分别为：9.7%vs.7.2%，22.6%vs.24%。

2018年9月8日，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的第二代ALK抑制剂艾乐替尼正式在中国上市。艾乐替尼在疗效、安全性及对脑转移的疗效等方面均优于克唑替尼，且在亚裔人群中的数据和非亚裔基本一致，使艾乐替尼成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者一线优选的治疗用药。但克唑替尼进展后再给予二代ALK抑制剂的序贯疗法的中位 PFS 仅为 17.4 ～18.2 个月［25，26]，远远少于艾乐替尼一线治疗的34.8个月。

综上所述，艾乐替尼是第二代ALK抑制剂，与第一代克唑替尼比较，治疗后不易发生获得性耐药突变。ALK阳性NSCLC患者接受艾乐替尼治疗后效果较好，中位缓解持续时间、客观缓解率、无进展生存期均较长。艾乐替尼对可降低ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率，接受艾乐替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者耐受性良好，不良反应发生率低。在艾乐替尼取代克唑替尼一线治疗地位的同时，我们仍面临着一系列问题，如：二代ALK抑制剂耐药患者中，ALK依赖的耐药突变发生率更高，如何根据耐药突变类型选择后续治疗?ALK抑制剂能否通过联合靶向或免疫治疗，克服替代性致癌驱动基因激活导致的非ALK通路依赖性耐药?另外，现有的临床研究对特定人群的数据仍不够充分，如ALEX研究中，仅有20例患者(6.6%)的ECOG PS评分为2分，仅有17例(5.6%)的患者是主动吸烟者。因此，艾乐替尼对该部分人群的疗效及安全性尚无法确定。我们期待后续进一步有针对性的大规模临床研究，为我们提供更多的、特别是亚裔及中国人群的疗效和安全性数据，从而为ALK阳性NSCLC患者提供更有效、更安全的ALK抑制剂治疗，延长生存时间，改善生活质量。