宫颈神经内分泌癌的诊断及治疗研究进展

李慧娟，朱其舟，潘玫，舒宽勇

(江西省妇幼保健院，南昌330006)

神经内分泌肿瘤(NETs)来源于神经内分泌细胞，是一组极具侵袭性的疾病，常发生在胃肠道、胰腺和肺部，其他组织器官罕见，发生于宫颈的报道较少，且目前没有一致公认的诊疗指南[1]。1997年，美国癌症研究会将宫颈神经内分泌癌(NECC)分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、小细胞神经内分泌癌(SCNEC)四类[2]。2014年，WHO妇科肿瘤分类将NECC分为低级别和高级别神经内分泌肿瘤两类，其中低级别肿瘤包括典型类癌和非典型类癌，而高级别肿瘤包括LCNEC和SCNEC[3]。NECC恶性程度高、侵袭性强，多数为高级别肿瘤并预后较差。近年来，有关NECC的研究取得了较大进步，现将NECC的诊断及治疗研究进展综述如下。

1 NECC的诊断

1.1 NECC的临床表现 研究[3]显示，NECC占宫颈肿瘤的0.9%～1.5%，美国每年新发病例100～200例。NECC患者一般相对年轻，主要临床症状表现为阴道不规则出血、性交后阴道出血、盆腔肿块或者腹痛等，大部分患者无神经内分泌相关症状，偶尔伴有Cushing综合症、低血糖症、类癌综合症、视觉障碍等一些罕见并发症。研究[4]发现，妇科检查可发现NECC，肿瘤直径0.5～11 cm，有时呈桶状外观。研究[5]显示，NECC常伴有淋巴脉管间隙浸润及淋巴结转移，与宫颈鳞状细胞癌及腺癌相比，更容易发生远处转移。

1.2 NECC的病理表现 NECC临床症状与常见类型宫颈癌无明显区别，通过组织病理活检可初步诊断，偶尔需在子宫切除后才能够做出最后诊断。宫颈细胞学检查是辅助诊断的检测手段之一。但需要注意的是，NECC在早期时多浸润间质，宫颈上皮可无肿瘤细胞存在，宫颈细胞学检查结果常常为阴性，并且在阴道镜下也无特异性表现，因此导致此病经常无法早期确诊。研究[6]发现，NECC的低级别肿瘤一般继发于其癌前病变——内分泌细胞增生，而高级别肿瘤则与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关，几乎所有高级别肿瘤中都能检测到高危型HPV-DNA表达，其中HPV18型占13%～82%，HPV16型占3%～30%。通过HPV检测及免疫组化检测协助诊断，在排除其他部位原发性NETs转移后，根据病理学特性，神经内分泌标志物(CgA、NSE、CD56、胰多肽、胃泌素、血清素、5-HIAA等)2种或2种以上及上皮性组织标志物(AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CEA、CK7、CK20、TTF-1等)1种或1种以上阳性即可确诊。

典型类癌和非典型类癌在NECC中非常罕见，二者形态学和细胞学特征类似。典型类癌的肿瘤细胞含有丰富的细胞质和细胞核，有精细颗粒状染色质且核仁可见，通常没有间质坏死，核分裂像<2个/10高倍镜视野。非典型类癌的病理形态学特点是细胞学异型性大，有丝分裂活性抗原Ki-67标记指数高于典型类癌，可具有坏死区域，核分裂像在2～10个/10高倍镜视野[7]。低级别肿瘤通常具有高度侵袭性，在早期就可发生亚临床淋巴和血行转移。SCNEC和LCNEC具有相同的病理形态学特征，多具有不规则融合坏死区域和大块毛刺样中央坏死肿瘤巢，并侵犯周围血管和神经。SCNEC和LCNEC的区别在于，SCNEC由胞质较少的小圆细胞或梭形细胞组成，核深染、核仁不明显且常见坏死凋亡和淋巴间隙侵袭，而LCNEC肿瘤细胞更大，具有更丰富的嗜酸性细胞质和更大的囊泡核且核仁更明显，有丝分裂活性高，脉管侵袭更为严重，常需要免疫组化协助诊断[7]。

在NECC中，免疫组化检测常提示CgA、CD56、Syn、NSE和PGP9.5阳性表达，其中以NSE、CgA和Syn最有意义，CD56和Syn敏感性较高，但因CD56在其他类型宫颈癌中也有表达，所以其特异性最低[9]。McCluggage等[9]研究发现，约有52%的NECC患者呈现CgA阳性，且在所有患者中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1个是阳性的。Rekhi等[10]的研究显示，Syn阳性表达率为59.4%(22/37)，CgA阳性表达率为72.9%(27/37)，CD56阳性表达率为100%(8/8)，NSE阳性表达率为87.5%(7/8)。研究[11]发现，NECC中其他神经内分泌标记物也有表达，包括血清素、生长抑素、胃泌素和胰高血糖素等。

1.3 NECC的影像学表现 来源部位不同的神经内分泌肿瘤在组织学上不易区分，单凭病理学诊断无法明确原发部位。研究[12，13]发现，NECC表现出极具侵袭性的生物学行为、极高的淋巴和血行播散倾向，甚至早期诊断的患者死亡率也较高，骨、脑、肝和骨髓是远处转移最常见的部位。因此，影像学评估尤为重要，主要包括超声、CT、MRI和PET-CT检查。NECC超声检查显示为不均质低回声肿块内有少量血流信号；在CT上显示为宫颈不规则增大及持续型不均匀强化。NECC在MRI检查中与宫颈鳞癌或腺癌相比，有其特征性表现，即T1WI低或等信号，T2WI稍高信号，DWI高信号，ADC值偏低，并伴有多发周围淋巴结肿大。虽然超声和CT对NECC的鉴别诊断缺乏一定的特异性，但结合MRI检查可提高诊断率，PET-CT则对于低分化肿瘤或胃肠道、胰腺来源的肿瘤诊断有一定的优势。

2 NECC的治疗

美国癌症研究会没有发布针对NECC的诊疗指南，专家共识和回顾性研究也并没有得出一致推荐的诊疗策略，但共同建议是采取包括根治性手术、化疗、放疗等治疗手段的个体化综合治疗[14]。

低级别NECC患者罕见，针对该类肿瘤的诊治仅有个案报道。有研究[6]提示，顺铂、卡铂或紫杉醇类药物对非典型类癌的转移性病变治疗效果不佳。Yoshida等[15]成功治疗1例非典型类癌根治性子宫切除术后的多发肝转移灶患者，化疗方案为链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶。

在LCNEC治疗方面，早期患者推荐先进行手术治疗，术后再补充化疗、放疗。Gilks等[16]报道了12例LCNEC患者，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例、ⅡA期1例，患者均行根治性子宫切除术，术后8例患者进行辅助化疗，其中2例同时放射治疗，有7例患者在术后的6～24个月出现转移复发并最终死亡。Sato等[17]对6例ⅠB～ⅡA期LCNEC患者进行了根治性手术+术后辅助放化疗，其中4人死于肿瘤；1例患者因发生肿瘤肺转移而接受了肺叶切除术，并在术后补充了肺转移病灶放疗，随访139个月后仍然存活；另1例患者术后获得了12个月无疾病进展生存期，此后复发继续接受治疗。还有研究[18]显示，在62例LCNEC患者的治疗中，围术期化疗对于延长患者的总生存率是一个独立预后变量，并且使用铂类药物联合依托泊苷或不联合依托泊苷相较其他化疗方案相比，生存率有明显改善。

在SCNEC治疗方面报道相对较多，总的原则亦为综合治疗。在MD.Anderson癌症中心接受放射治疗的15例SCNEC患者中，有2例在放射野内复发，有7例在放射野外复发，其中5例为腹主动脉旁淋巴结复发，2例为阴道复发[19]。肿瘤直径<2 cm的患者在初始治疗至复发的间隔时间上明显要长于肿瘤直径更大的患者。新辅助化疗、术后辅助化疗以及同期放化疗均可用于治疗SCNEC，最常用的方案包括顺铂+依托泊苷(PE)、长春新碱+多柔比星+阿霉素环磷酰胺(VAC)、顺铂+长春新碱或长春碱+博来霉素(PVB)、顺铂+多柔比星+依托泊苷(PAE)、顺铂+5-氟尿嘧啶(P-FU)、卡铂+依托泊苷(CE)、卡铂+紫杉醇(CP)、顺铂+伊立替康(PI)等。在一项回顾性研究[4]中，34名早期SCNEC患者接受了根治性手术+辅助化疗+同期放疗，2年生存率为38%，提示PE和VAC方案化疗可取得更好的临床转归。Chang等[20]回顾分析了23例ⅠB～Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宫切除术+淋巴结清扫术+辅助化疗的患者发现，接受VAC/PE方案化疗的患者生存率为68%，而接受其他方案化疗者生存率为33%，且所有死亡患者都有盆腔外转移。一项日本宾库癌症中心的研究[21]对11名SCNEC患者和12名LCNEC患者进行治疗，其中18名Ⅰ～Ⅱ期患者行根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，术后9例患者行辅助化疗、7例患者接受同步放化疗、2例患者行单纯放疗，结果显示，接受辅助化疗的患者与同步放化疗患者和单纯放疗患者相比，获得了更好的生存率。Cohen等[22]的研究纳入了188例SCNEC患者，其中135例为Ⅰ～ⅡA期、45例为ⅡB～ⅣA期、8例为ⅣB期疾病，研究发现，Ⅰ～ⅡA期患者行根治性子宫切除术的5年生存率为38.2%，而非手术治疗的患者5年生存率仅为23.8%；新辅助化疗或同期化放疗的ⅡB～ⅣA期患者3年生存率为17.8%，而未接受化疗的患者3年生存率仅为12.0%；该研究还证实，在多变量分析中(早期SCNEC除外)，行静脉化疗和根治性子宫切除术是改善生存率的独立预后变量。综上，对能手术的患者应行根治性手术；如局部肿瘤较大或分期相对偏晚，可考虑在新辅助化疗改善局部条件后，进行手术治疗，根据术后病理再决定补充化疗、放疗。

有学者进行荟萃分析[23]后给出治疗建议：①ⅠA期、ⅠB1期、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宫切除术+盆腔及腹主动脉淋巴结清扫术，术后补充5～6个疗程PE方案化疗；淋巴结阳性、宫旁阳性或手术切缘阳性者补充3个疗程PE方案化疗+顺铂同步放化疗。②ⅠB2期、ⅡA2期患者可术前接受3个周期PE方案新辅助化疗，随后进行根治性子宫切除术+盆腔及腹主动脉淋巴结清扫术，完全缓解者(宫颈肿瘤消失并淋巴结阴性)和部分缓解者(残留病灶<3 mm间质浸润并淋巴结阴性)可再补充3个疗程PE方案辅助化疗，残留病灶>3 mm间质浸润并淋巴结阴性以及宫颈外残余病灶伴或不伴淋巴结阳性者可行含顺铂同步放化疗+3个疗程PE方案化疗。③ⅡB期～ⅣA期患者可行3个疗程PE方案化疗+顺铂同步放化疗(包括盆腔和主动脉旁区域)，然后再接受3个疗程PE方案化疗。④ⅣB期患者以姑息治疗为主，行4～6个疗程PE方案化疗+盆腔或远处转移灶的姑息性放疗。

研究[24，25]显示，肿瘤分期晚期是SCNEC的独立预后因子，肿瘤直径、淋巴结转移、肌层浸润、脉管间隙癌栓及切缘阳性均与5年生存率相关。有报道[24]显示，SCNEC 5年总生存率为14%～67%，其中早期患者为30%～60%，中晚期患者为0～17%。研究[16]发现，LCNEC早期病例就容易出现复发或远处转移，大部分患者在确诊2～3年就因肿瘤死亡。我们认为，不论采取何种治疗方式，NECC患者治疗结束后应进行影像学评估并按时复查，建议第1年每3个月复查1次，第2年每6个月复查1次，第3年后每12个月复查1次，复查内容包括常规症状评估、体格检查及盆腔检查、薄层液基细胞学检查、HPV检测、阴道镜检查等，同时建议定期接受影像学检查，如CT、PET/CT。

随着以分子生物学和基因遗传学为手段的深入研究，人们正在逐步揭示NECC的发生发展机制。研究[26]显示，以生长抑素受体2A(SSTR2A)、血管内皮生长因子受体及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m-TOR)等相关信号通路为切入点的基础和临床研究正成为热点，目前m-TOR抑制剂及抗血管生成药物已先行探索应用在NECC的治疗中。

综上所述，NECC恶性程度高、侵袭性强，多数预后较差。NECC的病理诊断一般依赖免疫组化染色检查。NECC的治疗需根据肿瘤分期不同，实施包括根治性切除手术、静脉化疗、放射治疗等多种手段的个体化综合治疗。