子宫内膜异位症的长期管理策略

徐丛剑 易晓芳 郑韵熹

子宫内膜异位症(简称内异症)是生育年龄妇女的常见病与疑难病，其确切病因不明，虽为良性病变，却易复发、侵袭、转移，甚至恶变。有关内异症作为“良性癌”需长期管理的理念已深入人心[1]。本文将围绕内异症长期管理的目标，即“减轻和消除疼痛，促进和保护生育能力，降低和减少复发，警惕和早期发现恶变，提高患者的生命质量”，从内异症相关典型症状出发，探讨相应的长期管理策略及其相关进展。

1 内异症相关疼痛的长期管理

1.1 疼痛监测指标 采用疼痛VAS评分对内异症相关疼痛进行主观评价。研究[2]结果表明，术前疼痛VAS评分越高，术后越容易出现疼痛症状复发。

1.2 一线药物[3-4]

1.2.1 口服避孕药 内异症术后长期(>12个月)口服避孕药可控制痛经，并减少其复发。规律用药(连续或周期性)可使痛经复发率降低40%～69%[3]，且对于16岁以下的患者也安全、有效，但对于40岁以上或有高危因素(如糖尿病、高血压，血栓史和血栓家族史，吸烟)的患者要警惕血栓栓塞的发生风险。

1.2.2 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS) LNG-IUS即曼月乐环，适用于短时期内无妊娠要求的轻-中度内异症患者。LNG-IUS[5]含有左炔诺孕酮(LNG)52 mg，在月经周期第5～7天置入子宫腔内，每天恒定释放LNG 20 g，有效作用时间约为5年[6]，可显著减轻内异症术后疼痛，降低复发率。然而，与促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)相比，置入LNG-IUS后的阴道出血发生率相对更高。

1.2.3 NSAID NSAID通过阻断环氧合酶介导的前列腺素的产生来缓解疼痛，在月经开始前1～2 d开始使用并持续至出血的前2～3 d时最有效[7]。推荐用药方案：布洛芬，初始剂量800 mg，后每8 h 400～800 mg，口服；或塞来西布，初始剂量400 mg，后每12 h 200 mg，口服。由于NSAID存在潜在的胃肠道和肾脏的不良反应，故不推荐长时间(>7 d)用药[3]。

1.3 二线药物[3-4]

1.3.1 GnRH-a GnRH-a通过抑制卵巢分泌雌激素而发挥作用，可显著降低内异症术后疼痛复发率[8]，但会产生围绝经症状(如潮热、盗汗、失眠、易怒、抑郁倾向等)，并出现骨质流失(如关节疼痛、骨密度下降、骨折等)，故仅适用于16岁以上的患者。

用药期间，强调监测并维持雌二醇水平处于治疗窗内(110～165 pmol/L)。当雌二醇<73 pmol/L时，应及时予以“反向添加”治疗(add-back therapy)[9]，可选方案[4,9]如下。① 雌、孕激素连续联合用药：戊酸雌二醇0.5～1.5 mg/d，或结合雌激素0.3～0.45 mg/d，或半水合雌二醇贴(每7 d 1/2～1帖)，或雌二醇凝胶1.25 g/d经皮涂抹，孕激素多采用地屈孕酮5 mg/d或醋酸甲羟孕酮2～4 mg/d；也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，每天1片。② 单用孕激素方案：醋酸炔诺酮1.25～2.5 mg/d。③ 连续应用替勃龙：推荐1.25～2.5 mg/d。

1.3.2 高效孕激素 高效孕激素通过抑制垂体促性腺激素释放、降低雌激素水平而发挥作用。除醋酸甲羟孕酮、醋酸炔诺酮和炔诺酮外，目前口服新型药物地诺孕素(DNG)[9]2 mg/d，连续用药6个月后内异症患者的相关盆腔疼痛指数可较术前下降约70%，且长期(约5年)随访发现该类患者的疼痛复发率低[10]。DNG主要经肾脏代谢，其不良反应主要表现为突破性出血、乳房胀痛、恶心、水钠潴留，降低血液中高密度脂蛋白的浓度，以及升高心血管事件(如栓塞)发生率等。

1.3.3 中医中药 从中医角度来说，内异症相关疼痛是局部血气瘀滞的结果。对于术后不能耐受其他药物而病情不严重者，可考虑应用针灸、灌肠等中医中药治疗[11]。

2 内异症相关不孕的长期管理

2.1 生育力评价 对于有生育需求的患者，推荐采用内异症生育指数(endometriosis fertility index，EFI)指导其术后的生育管理选择[12]。EFI包括病史因素(年龄、不孕持续时间和妊娠史)和手术因素[最低功能评分，以及美国生育协会修订的腹腔镜诊断内异症的评分系统(rAFS)的内异症病灶评分和rAFS总分]。EFI总分为10分，分数越高，提示术后妊娠率越高。

2.2 自然试孕 自然试孕适用于rAFS分期Ⅰ或Ⅱ期、年龄<35岁、EFI≥5分(特别是EFI≥7分)的内异症患者[12]。

2.3 辅助生殖 对于EFI<5分或者积极试孕但失败的内异症患者，建议尽早积极进行辅助生殖[12]，包括人工授精(IUI)和体外受精-胚胎移植(IVF-ET)。对于rAFS分期Ⅲ或Ⅳ期的内异症患者，推荐术后直接行IUI，以提高妊娠率。自然受孕或IUI失败，或存在其他重要的生育因素(如男性因素、双侧输卵管问题等)的内异症患者，推荐采用IVF-ET，并给予3～6个疗程的GnRH-a预处理，可提高妊娠率[10]。

2.4 微创手术 目前尚无证据表明手术干预可以改善辅助生殖的结局[13]，但对于子宫输卵管造影(HSG)检查提示输卵管阻塞的患者，推荐在行腹腔镜检查时联合宫腔镜下插管通液术，以提高妊娠率[14]。

3 无症状的内异症囊肿的长期管理

3.1 评估指标 对于无症状的卵巢内膜样囊肿的术后患者，有必要评估其卵巢储备功能，包括促卵泡成熟激素(FSH)、雌二醇、窦状卵泡计数(AFC)和苗勒管抑制因子(AMH)等情况，并对术前血清肿瘤标志物[如糖链抗原(CA)125、CA199、人附睾蛋白4(HE-4)等]异常的患者进行随访。

3.2 观察随访 对于卵巢内膜样囊肿彻底剥除、无粘连者，或已根治性切除患侧卵巢者，建议术后每年规律随访妇科检查、影像学检查和肿瘤标志物等。

3.3 微创手术 对于内异症治疗后复发的卵巢内膜样囊肿直径≥4 cm且持续存在3个月以上者，虽无症状，但不推荐将囊液抽吸、射频消融作为一线治疗方案[3]，而建议首选腹腔镜下卵巢囊肿剥除术。术前应通过妇科检查和影像学检查评估囊肿的大小、位置，以及是否存在子宫后陷凹触痛结节或肾积水等异常[3]，同时应告知患者术后其卵巢储备功能会降低，且可能会对日后生育产生负面影响。

3.4 警惕囊肿恶变 尽管内异症患者罹患卵巢癌的风险增加了2～3倍，但内异症相关的卵巢恶性肿瘤(EAOC)的总体患病风险仍然非常低(0.5%～1%)[15]。若出现下述情况需警惕恶变可能[15-16]：巨大卵巢囊肿(直径>10 cm)或短期内过快增长；囊肿持续(>5年)存在，伴疼痛节律改变；影像学检查提示卵巢囊肿内部存在实性或乳头状结构，血流丰富，低阻力指数；除外感染或子宫腺肌症的前提下，血清CA125水平升高(>200 kU/L)。

4 深部内异症的长期管理

4.1 病灶的影像学评估 推荐采用MRI检查评估深部内异症病灶的位置与数目[17]，其对乙状结肠受累的深部内异症的诊断灵敏度(85%)最高；其次为宫骶韧带(70%)、阴道直肠隔(66%)。MRI检查对不同部位病变的诊断特异度达93%～97%[18]。近年来，新的成像序列为深部内异症病灶的解剖细节评价提供了技术支持和影像学基础[19]。除MRI检查外，泌尿系超声、CT尿路造影(CTU)或肠镜检查均适用于评估与随访累及泌尿系统或肠道的深部内异症。

4.2 病灶的术中评估 作为rAFS的一种形态学补充，ENZIAN评分系统特别适用于深部内异症的病情评估[20]，其将病灶受累部位分为阴道直肠隔和阴道(A)、宫骶韧带和主韧带(B)、直肠和乙状结肠(C)、子宫(FA)、膀胱(FB)、输尿管(FU)、肠道(除外直肠和乙状结肠，FI)和其他部位(FO)，同时对病灶的大小和浸润深度进行描述，以实现对深部内异症病灶进行细致归类的目的，但由于其缺乏对生育力和疼痛症状的评估，目前尚未被全面推广应用。

4.3 患者生活质量的评估 深部内异症患者多数累及肠道，推荐采用主观量表如Wexner大便失禁/便秘评分、诺尔斯-史葛症状问卷(Knowles-Eccersle-Scott-Symptom questionnaire，KESS)、胃肠道生活质量指数(gastrointestinal quality of life index，GIQOL)、低位直肠前切除综合征评分(low anterior rectal resection syndrome score，LARS)等进行主观评分，以及水灌注测压系统、高分辨率测压系统、三维高清晰测压系统等进行肛门测压的方式评估肠道功能，均有助于指导患者的术后康复治疗[21]。

4.4 MDT诊治策略 深部内异症患者中，8%～12%为肠道浸润型[22]，1%～5%泌尿系受累(膀胱、输尿管)，1%盆腔外器官受累(如膈肌、肺等)，因其累及范围广，涉及脏器多，对生活质量影响大，且术后复发率高达1.5%～8.7%[22]，因此需要采取术前充分评估、术中联合手术和术后综合管理的MDT治疗策略。尽管并非所有深部内异症患者都需要手术，但当选择手术时，应由最合适的MDT手术团队(包括妇科、泌尿外科、肠道外科等)对病灶进行完全切除，以达到最佳患者结局[23]。

4.5 辅助药物治疗 辅助药物治疗对降低深部内异症的短期复发率十分必要。目前常用的药物包括GnRH-a、口服避孕药和LNG-IUS等。

5 子宫腺肌症的长期管理

5.1 影像学评估 推荐采用MRI检查判断内膜肌层交界区(junction zone，JZ)是否增厚[24]。

5.2 药物治疗 对于无生育需求的患者，常采用GnRH-a、LNG-IUS、醋酸去甲孕酮、阴道达那唑栓、子宫动脉栓塞术等维持治疗方法[25]。在药物保守治疗期间，应密切随访子宫腺肌症患者的症状、生活质量、药物不良反应等，定期接受妇科检查、超声检查和血清肿瘤标志物(CA125、CA199等)检查。

5.3 辅助生殖 子宫腺肌症对IVF的妊娠率存在负面影响，meta分析[26]结果显示，与健康女性相比，子宫腺肌症患者的流产率明显升高(31%比14.1%)。推荐IVF术前使用GnRH-a类药物预处理3～6个月，通过“降调”子宫反应来降低流产率，从而提高子宫腺肌症患者IVF的妊娠成功率[27]。

6 结 语

内异症作为一种“慢病”，需要依靠药物-社会-心理综合管理来指导患者身体康复和社会功能的恢复，并预防复发，因此应开展更多相关的西医、中医和中西医结合的基础研究与临床试验，以积累更多数据，为今后更好地治疗复杂内异症提供证据支持。在当前数字化时代背景下，推荐采用多维度、多层面的健康教育来提高公众对疾病的正确认知水平，贯彻、落实长期管理计划，同时提高医务人员对疾病进展的科学认知能力，早期识别疑难病例，通过有效的分级转诊提高医疗效率，最终使患者获益。