前列腺癌去势治疗对心血管疾病影响的研究进展

全辉，曹晓明，王凯冬

(山西医科大学第一医院，太原030001)

前列腺癌是一种常见的激素敏感性恶性肿瘤，对于晚期前列腺癌，给予正规雄激素剥夺的内分泌治疗(即去势治疗)可明显提高患者生存期，改善预后。但临床研究发现，去势治疗可使男性体内雄激素在短时间内迅速降到极低水平，带来诸多不良反应，如勃起功能障碍、疲劳、贫血、认知功能障碍、潮热、骨质减少和代谢变化等，其最重要和最有争议的不良反应是其心血管毒性。虽然雄激素对心脏影响的细胞分子机制尚不清楚，相关研究存在争议，但公认观点的是雄激素对心脏生理功能发挥重要作用。诸多研究证明，去势治疗将会增加心血管疾病的风险。Bosco等[1]Meta分析显示，无论是促性腺激素释放激素激动剂治疗、抗雄激素药物治疗还是双侧睾丸切除术的去势方式，均可增加心血管疾病的风险，Zhao等[2]Meta分析表明，接受去势治疗的患者心血管疾病病死率比未接受的患者高17%。前列腺癌患者即使病情发展到晚期才开始接受规范内分泌治疗，亦可有较长的生存期，意味着患者将接受长时间的去势治疗，且该类患者年龄较大，心脏功能本身可能因衰老而减弱，甚至可能已合并高血压、糖尿病等影响心血管的相关基础疾病，进一步加重了心血管事件的风险。晚期前列腺癌患者死因中，癌症本身因素并不是惟一主要因素，心血管事件亦排在前列，可见关注去势治疗后对心血管风险的影响十分必要。现就前列腺癌去势治疗对心血管疾病影响的研究进展综述如下。

1 去势治疗对心脏功能的影响

1.1 减弱心脏功能 一般认为男性心功能比女性强，归因于雄激素可增强心脏功能。动物实验证明，雄激素具有正性肌力作用，而去势治疗可降低小鼠心功能：心肌动作电位时间延长、心肌收缩力与速度明显下降[3]；此外，雄激素还可与心肌的雄激素受体结合或通过诸多信号通路来促进心肌细胞的增生，一定程度上发挥其增强心肌收缩力的作用，最终可引起心肌肥厚。心肌肥厚是心脏超负荷下的一种代偿性改变，在诸多生理状态甚至病理状态下，可增强心肌收缩力，提高心输出量，增强心肌储备，在心血管事件中，可尽量维持正常的血液循环，改善心力衰竭症状。最近一篇报道指出，睾酮可能在心肌肥厚过程中扮演关键性允许作用：雄性小鼠去势后，Ang-Ⅱ将不能介导心肌肥厚[4]。

当然，心脏重构从远期效果看会对心功能带来诸多不利影响，但对于接受去势治疗的前列腺癌患者，抑制心肌增生意味着减弱了心脏部分代偿能力，使心肌储备下降。再者晚期前列腺癌患者可能本身心功能就已因衰老或合并心血管病史而受损，所以总体来讲，去势治疗可能在心血管事件中带来不利影响，临床治疗过程中需给予更多关注。

1.2 增加心力衰竭的风险 国内外诸多研究表明，去势治疗会增加患者心力衰竭的风险，一项队列研究[5]提示，接受去势治疗的前列腺癌患者发生心力衰竭的风险更高。反过来，在心力衰竭患者中，雄激素缺乏情况亦十分常见。有研究显示，慢性心力衰竭患者常合并睾酮缺乏，且低睾酮水平与慢性心力衰竭的症状加重和病死率升高独立相关[6]。慢性心力衰竭患者外源性补充睾酮治疗，可改善心衰症状、心脏功能及生活质量[7]，证明雄激素在心力衰竭发生及恢复过程中起重要作用。

虽然动物研究中睾酮可增强心肌收缩力，但在临床研究中，很少有研究证明睾酮可明显增强左心射血分数，目前认为其改善心衰的原因，多归因于睾酮的长期应用下的外周作用，如整体机体功能的改变、骨骼肌能力的提升、胰岛素抵抗的改善等，以及短期作用下的外周血管扩张，心脏后负荷的降低等。

总之，雄激素在心衰过程中有重要作用，在晚期前列腺癌患者中，去势治疗导致雄激素下降到极低水平后会使心衰发生风险增加，亦可能会增加心衰后严重不良后果的风险，建议临床医师在去势治疗过程中，注意评估患者心功能，警惕心力衰竭的风险，对于继发心衰的患者，亦需警惕严重出现不良后果，尤其是那些老龄、合并心血管基础疾病的患者。

2 去势治疗对冠状动脉疾病的影响

2.1 增加冠状动脉疾病发病风险 研究指出，在冠状动脉疾病患者中，睾酮水平明显较低，其水平与较差的心力衰竭结局和较低的生存率相关，并指出睾酮水平是反映中年男性冠状动脉疾病严重程度的重要标志[8]。

一般认为，去势治疗后的低睾酮水平对机体代谢的影响是其增加冠状动脉发病风险的重要因素，低水平的睾酮与血压升高、血脂异常、动脉粥样硬化、血栓形成和内皮功能障碍等有关[9]：睾酮可稳定动脉粥样硬化斑块，其水平与男性冠状动脉粥样硬化的严重程度呈负相关；雄激素还能影响脂质的代谢：睾酮可激活激素敏感性脂肪酶，促进机体脂肪组织的分解，并改善机体脂肪分布，其水平与高密度脂蛋白呈正相关，与低密度脂蛋白呈负相关；睾酮可影响血糖代谢：睾酮可使胰岛素敏感性升高、血糖降低，而低睾酮水平会引起胰岛素抵抗和血糖升高。总之，去势治疗可模拟代谢综合征，增加心血管事件的风险。

除对代谢的影响外，睾酮还可作为一种有效的冠状动脉血管扩张剂，直接作用于心脏和血管，而低睾酮水平可能会降低发生心肌梗死的缺血阈值，增加心肌梗死风险[10]。此外，促性腺激素释放激素激动剂可能对心脏功能亦有负面影响，有研究假设，其可通过蛋白激酶A依赖机制调节心脏收缩力和细胞内钙离子，另外卵泡刺激素(FSH)受体亦在血管表面表达，较高的FSH水平可能增加心血管事件的风险，他们可能在内皮细胞功能和脂质代谢中发挥作用[11]。

2.2 加重或减轻心肌损伤 在心肌损伤过程中，雄激素对心肌细胞的作用存在较大的争议，一些研究指出，雄激素可能加重心肌梗死时心肌损伤，使心肌梗死面积增大，非那雄胺抗雄激素治疗可在心肌梗死中起到保护心肌、减轻心肌重塑的作用[12]。

相反，亦有研究报道雄激素对缺血心肌的保护作用。去势会导致心肌梗死后的心肌细胞凋亡增加，而补充睾酮可减少去势诱导的细胞凋亡，增加心肌新生血管生成，减少梗死面积、减少心律失常的发生，恢复心脏收缩功能，改善缺血再灌注损伤的恢复过程[13]；还可抑制小鼠心肌细胞的氧化应激反应：雄激素暴露下的心肌细胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性增加，丙二醛和线粒体基因突变率下降，还可通过NF-κB信号通路保护心肌细胞免受超氧化物(过氧化氢)的损伤[14]，减轻氧化应激对心肌细胞的自损伤。因此推测，在生理剂量下的慢性睾酮替代治疗显示出心脏保护作用，而急性睾酮补充可引起缺血再灌注心脏的有害反应[15]。

另外，纤维化在受损或衰老心肌修复过程中，心肌过度纤维化会使心肌僵硬，收缩舒张功能下降，研究显示，生理剂量的雄激素可改善小鼠心肌纤维化，其机制可能是由于雄激素可通过调节转化生长因子β和血管紧张素Ⅱ信号减弱了心脏成纤维细胞的激活[16]，但去势治疗是否增加心肌纤维化的相关报道较少。

3 去势治疗对心律失常的影响

在心脏电生理方面，QT间期代表心室去极化(QRS波)和复极化(T波)过程的总时程，QT延长对判断恶性心室律失常和心源性猝死有重要意义，一般情况下，成年男性的QT间期比女性短，睾酮水平与QTc时间呈负相关，给予性腺功能减退的患者补充睾酮后可缩短QTc[17]。Gagliano-Jucá等[18]研究证明，接受去势治疗的患者QTc明显延长，并认为此可能是该类患者导致心脏猝死风险增加的一个原因，其机制方面多认为与睾酮对心肌细胞钙离子调节的影响有关。总之，雄激素在维持男性心肌细胞的电生理方面有重要作用，去势治疗可能会使心脏发生心律失常的风险增加，需引起警惕。

4 去势治疗患者的心脏管理

基于前列腺癌的疾病特点，患者可能需接受一段较长的时间的去势治疗，加上该类患者多具有老龄化的特点，心血管相关基础疾病本身就高发，且心血管事件在死亡因素中占很大比例，所以对去势治疗过程中的心脏管理显得尤为重要。

首先应定期评估，对于接受去势治疗的有心血管疾病风险的男性患者，需定期评估其高血压、高胆固醇血症、糖尿病等情况，尤其对于吸烟患者，必要时给予辅助治疗。对于高心力衰竭风险甚至合并心力衰竭的患者，还需定期专科就诊，以优化治疗。除此之外，适度运动可能会给前列腺癌患者带来诸多益处：肌肉训练运动可增强肌肉力量，改善生存质量的同时，肌肉增加还可改善胰岛素抵抗，降低血糖水平；而有氧运动可提高患者心肺功能。两项运动的联合可取得较好效果：Wall等[19]对接受放疗和去势治疗的患者进行了12个月的运动试验，发现运动后在身体机能、体质量指数、腰臀比、促炎症细胞因子与抗疲劳程度等方面均得到明显改善。同样最近一项动物研究指出，前列腺癌独立于抗肿瘤治疗，本身即能显著减轻心脏质量及骨骼肌质量，而中等强度的运动训练可以缓解前列腺癌引起的心脏和骨骼肌萎缩：前列腺癌大鼠通过运动可与健康的未运动大鼠有相当的心脏质量和功能[20]，所以，在评估患者一般情况后，可制定适度的运动计划，将有助于改善患者心功能与生存质量。

综上所述，去势治疗可减弱心脏功能，增加心力衰竭、冠状动脉疾病发病风险，加重或减轻心肌损伤，可能会使心脏发生心律失常的风险增加。