晚期乳腺癌的内科治疗研究进展

黄少欣，张玉梅

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁 530021)

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，是全球女性癌症相关性死亡的主要原因[1]。2019年美国癌症统计报道中指出乳腺癌的发病率占所有新发癌症的30%，病死率位于女性肿瘤相关性死亡中的第二位，比例达到15%，仅次于肺癌[2]。早期乳腺癌因症状隐匿而经常被忽略，大部分患者确诊时多处于中晚期,极易发生肺、骨、脑转移，丧失手术机会，预后及生存质量较差[3]。近年来，随着医学生物技术的进步，各种抗肿瘤新药竞相亮相，为晚期乳腺癌患者带来了极大获益。目前，晚期乳腺癌的药物治疗主要包括细胞毒药物、分子靶向药物、芳香化酶抑制剂及mTOR抑制剂、CK4/6抑制剂等内分泌治疗药物以及免疫抑制剂如PD-1、PD-L1抑制剂等。现将晚期乳腺癌的内科治疗研究进展综述如下。

1 化学药物治疗

1．1 单药化疗方案 蒽环类药物在晚期乳腺癌的治疗中居于首位，据2015年报道的一篇荟萃分析指出，基于Studies 301和305研究的结果，表柔比星治疗晚期乳腺癌患者的中位无进展生存时间(mPFS)为3.9个月，中位总生存时间(mOS)为15.0个月，明显优于对照组，此结果为晚期乳腺癌患者尽早使用表柔比星提供了证据支持[4]。多柔比星、脂质体多柔比星作为蒽环类药物常用药物之一，在晚期乳腺癌治疗中亦是一种选择。而针对蒽环类耐药或既往已使用过蒽环类药物的转移性乳腺癌(MBC)患者，紫杉类药物是一个较好的选择。Tamura等[5]报道的紫杉醇脂质体每周方案对比标准多西他赛方案的Ⅱ期研究结果中，紫杉醇脂质体的mPFS为9.8个月，mOS为42.4个月，多西他赛组分别为11.2、32.0个月，两者mOS无统计学差异。

而针对既往接受蒽环类、紫杉类药物治疗失败的患者，卡培他滨、吉西他滨进入研究者的视野。OMEGA随访了38例接受卡培他滨单药治疗的乳腺癌患者，其中位疾病缓解时间(mTTP)为7.7个月，总生存时间(OS)为16.8个月，主要的不良反应是手足综合征、乏力，表明晚期乳腺癌患者使用卡培他滨是获益的，且不良反应可耐受[6]。Rha等[7]报道的吉西他滨治疗晚期乳腺癌研究中，38例患者有2例完全缓解，6例部分缓解，OS为11个月，结果是获益的。

1.2 联合化疗方案 对于初治身体状况佳的晚期患者，含蒽环类的联合化疗方案为良好的选择，Nobholtz等[8]报道了表柔比星联合环磷酰胺(AC)方案治疗转移性乳腺癌患者的一项Ⅲ期研究结果，中位疾病进展时间为31.9周，客观缓解率为47%，证实含蒽环类联合化疗方案在晚期乳腺癌患者中的获益，基于一系列研究的结果，含蒽环类的表柔比星/多柔比星联合环磷酰胺(AC/EC)、氟尿嘧啶联合表柔比星/多柔比星联合环磷酰胺(FAC、CAF/FEC)等联合化疗方案仍是晚期乳腺癌患者的优选方案，主要用于病情快速进展、存在内脏危象急需控制疾病进展或缓解症状的患者。对于既往蒽环类和紫杉类均治疗失败的复发患者，含卡培他滨的治疗方案亦可考虑，在多西他赛联合卡培他滨化疗的Ⅲ期研究结果中，mTTP为6.1个月,OS为14.5个月，对比多西他赛有优势[9]。三阴性乳腺癌有20%患者对化疗缺乏敏感性，极易复发转移。针对化疗后复发患者，Hu等[10]研究报道了吉西他滨+顺铂、吉西他滨+紫杉醇的疗效对比，结果其mPFS分别为7.73、6.47个月,表明含铂类方案在改善患者生存质量上有优势。因此针对既往蒽环类和紫杉类均治疗失败后的三阴性乳腺癌，含铂类方案可成为首选。

2 内分泌治疗

在晚期乳腺癌的姑息治疗中，对于激素受体(HR)阳性(HR+)乳腺癌患者，不管其是否绝经、年龄大小、HER2情况，均推荐采用内分泌治疗。目前应用较为广泛的主要是他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群及卵巢功能抑制剂等。对于初治晚期患者，根据绝经与否，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来那曲唑等是首选；绝经前患者，卵巢功能抑制剂如戈舍瑞林、亮丙瑞林等亦为首选。而对于既往内分泌治疗后复发患者，氟维司群是一个新的选择，Robertson等[11]研究对比了氟维司群和阿那曲唑的疗效，mPFS分别为16.6、13.8个月，有统计学差异，主要不良反应为关节痛、潮热。

另一方面，对于复发患者，内分泌耐药问题仍是现今一大难题，以CK4/6抑制剂及mTOR抑制剂为主的逆转内分泌耐药的研究较多。Palbociclib、Ribociclib、Aemaclclib是现有的CK4/6抑制剂，主要通过调控细胞周期发挥抗肿瘤作用。Finn等[12]研究纳入了165例绝经后HR+的晚期乳腺癌患者，随机分为Paibociclib+来曲唑组及来曲唑组，两组的mPFS分别是20.2、10.2个月，差异有统计学意义。Sonke等[13]研究亦表明，Ribociclib联合来曲唑较来曲唑单药更能使患者获益，且效果无年龄差异。Amemaclclib是尚处于探索阶段的CK4/6抑制剂，目前其Ⅱ期试验的结果中，对既往接受过多线治疗的、难治性HR+、HER-2-的进展期乳腺癌患者来说，Amemaclclib的mPFS达到6.0个月，OS达到17.7个月，临床获益达到42.4%[14]。目前其后续Monarch-2、3的Ⅲ期临床研究正在开展中。

mTOR抑制剂主要以阻断PIK3/AKT/mTOR信号传导通路发挥抗肿瘤作用，主要有雷帕霉素的衍生物依维莫司、西罗莫司。Hurvitz等[15]研究显示，尽管依维莫司在总人群中的获益不明显，但在HR阴性人群中，其mPFS达到20.27个月，较安慰剂组13.08个月显著延长。而关于西罗莫司的几项研究结果却不尽人意，Chan等[16]研究中，在一线治疗来曲唑基础上加入西罗莫司并未提高患者的PFS，差异无统计学意义。基于上述结果，临床如何选择mTOR抑制剂受益人群仍是亟待解决的难题。

3 分子靶向治疗

3.1 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂 对于既往在辅助治疗中接受过抗体类药物靶向治疗后仍复发或进展的乳腺癌患者来说，曲妥珠单抗及帕妥珠单抗在姑息治疗中仍有效。Sara等[17]报道了一项包含406例患者的单项研究，接受紫杉醇联合曲妥珠单抗方案治疗的患者，3年的无侵袭疾病生存期达到98.7%，证明对于HER-2+的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗仍可作为一线治疗方案。单抗类药物帕妥珠单抗(Pertuzumab)被推荐联合曲妥珠单抗(Trastuzumab)作为晚期/转移乳腺癌的首选方案，Baselga等[18]报道的安慰剂/曲妥珠单抗/多西他赛对比帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/多西他赛的研究结果指出,两组的mPFS分别为12.4、18.5个月，表明帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗获益最大且并不增加不良反应。因此，对于HER-2+的晚期乳腺癌患者，紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗方案能显著提高患者的生存质量、延长患者的生存期，且患者可耐受，但遗憾的是帕妥珠单抗目前尚未在中国获批。其他抗体类如贝伐珠单抗，尽管在乳腺癌中极少应用，但亦被证实晚期乳腺癌辅助治疗中有效[19]，西妥昔单抗在三阴性乳腺癌治疗中的尝试效果一般。

T-DM1是曲妥珠单抗与细胞毒药物DM1的联合体，在TH3RESA研究中，既往已接受抗HER-2治疗后进展的乳腺癌患者，T-DM1的mOS为22.7个月，显示其良好的抗肿瘤活性[20]。Dieras等[21]研究中，在既往接受过治疗的患者中， T-DM1对比卡培他滨联合拉帕替尼组提高了4.0个月的OS。目前T-DM1主要用于一线不适合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类的MBC患者及一线已接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物患者的二线及以上治疗。

3.2 小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 酪氨酸激酶抑制剂主要通过阻止表皮生长因子受体(EGFR)，HER1、HER2和HER4等的信号通路转导通路，从而达到抗癌目的。目前应用于晚期乳腺癌的TKI主要有拉帕替尼、吡咯替尼。

拉帕替尼是乳腺癌中应用最早的一个TKI，于2007年被FDA批准联合卡培他滨用于治疗HER-2+的晚期乳腺癌。Takano等[22]研究，拉帕替尼联合卡培他滨组的mPFS为7.1个月，次要终点OS未达到，研究者认为拉帕替尼联合卡培他滨方案可以成为既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗患者的推荐方案。对于脑转移的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼+卡培他滨也能使之获益[23]。

吡咯替尼是我国自主研发的泛ErbB受体抑制剂，其针对HER-2+晚期乳腺癌的Ⅰ期临床研究良好的抗肿瘤活性[24]。由徐兵河教授发起的针对既往接受过紫杉/蒽环类化疗+曲妥珠单抗的HER-2+的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果在2017的SABCS上报道，吡咯替尼联合卡培他滨组的客观反应率(ORR)是78.5%，对比拉帕替尼联合卡培他滨组57.1%显著提升；而在PFS上，吡咯替尼组达到18.1个月，优于对照组的7.0个月，结果令人振奋。目前吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2+转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究(CTR20170251、CTR20160442)正在进行中，有望成为HER-2+晚期乳腺癌靶向治疗的主力军。

除了拉帕替尼、吡咯替尼，其他的EGFR抑制剂的研究亦取得一定成果，如ONT-380的Ⅱ期研究(NCT02614794、NCT03054363)已完成临床招募，目前尚在进行中。MM-302的Ⅱ、Ⅲ期研究HERMIONE试验已经完成，其结果证实具有一定疗效，而关于其安全性的Ⅰ期研究(NCT01304797)尚在招募患者，我们期待这些研究的结果发布。

3.3 PRPP抑制剂奥拉帕尼 奥拉帕尼是一种PRPP抑制剂，作用于BRCA1或BRCA2突变的肿瘤患者，Robson等[25]报道了奥拉帕尼治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果，奥拉帕尼组mPFS为7.0个月，反应率(RR)为59.9%；明显优于标准治疗组mPFS(4.2个月)，RR为28.8%，但在OS上两组无统计学差异，Ⅲ级及以上不良事件发生率分别为36.6%和50.5%。尽管在总生存率上奥拉帕尼并未显示良好优势，但奥拉帕尼在mPFS有获益，且耐受性良好，可为乳腺癌治疗提供一种新的选择。更多的靶向治疗药物如ATK抑制剂Ipatasertib,目前正处于研究阶段，主要是针对三阴性乳腺癌(NCT02162719)，其中期分析的结果首次证明ATK靶向治疗三阴性乳腺癌有效，有望给三阴性乳腺癌患者带来治疗希望。

4 免疫治疗

免疫治疗是指通过重启并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。近年来，肿瘤免疫治疗的发展迅速，在非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗中展现出令人满意的抗肿瘤作用。

在乳腺癌领域，近年研究指出，对于三阴性乳腺癌患者，免疫治疗尤其是单克隆抗体类PD-1、PD-L1的抑制剂，是晚期肿瘤进展后可选策略之一。KEYNOTE-012试验中，关于三阴性乳腺癌亚组分析的结果指出，对于PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌患者，Pembrolizumab治疗的ORR达到18.5%，mPFS为1.9个月，结果认为帕姆单抗对PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者有效[26]。基于这一结果，后续展开了Pembrolizumab治疗三阴性乳腺癌的系列研究，包括KEYNOTE-173、 KEYNOTE-355、 KEYNOTE-086、 KEYNOTE-119等一系列研究目前均在进行中。对于非三阴性乳腺癌患者来说，免疫治疗也发挥着积极的作用， PANACEA研究指出，对于HER-2+的对曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者，Pembrolizumab在PD-L1阳性组的ORR为15%，疾病控制率(DCR)为25%，结果是获益的[27]。另一个免疫检查点抑制剂Avelumab在晚期乳腺癌治疗中的试验也取得了令人满意的结果，在Ⅰ期试验中，PD-L1阳性表达组中ORR为16.7%，尤其是TNBC亚组中，ORR更为突出，为22.2%，研究者认为Avelumab对于PD-L1阳性患者是安全且有效的[28]。Atezolizumab作为另一个人工单克隆抗体，在探讨其治疗晚期三阴性乳腺癌患者的安全性Ⅰ期研究中被肯定[29],而在后续的Ⅰb期研究中，显示了良好的获益，且具有可控的安全性[30]。

综上所述，乳腺癌的治疗是一个长期过程，可谓是“终身治疗”，其方案的选择需综合考虑分子分型、临床分期、基因表达及患者的耐受性、经济承受能力等各个方面。而对于晚期或转移的乳腺癌患者来说，仍缺乏强有力的治疗措施，特别是对于TNBC患者。