睾丸精原细胞瘤的诊治进展

陈坤，钱晶，张卓

(1大连医科大学研究生院，辽宁大连 116044；2蚌埠医学院第一附属医院；3大连医科大学附属第二医院)

睾丸恶性肿瘤是全球范围内14～44岁男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占男性肿瘤的1%～2%[1]。睾丸生殖细胞瘤约占睾丸恶性肿瘤的95%，包括精原细胞瘤、胚胎瘤、畸胎瘤和绒毛膜细胞癌，其中约55%为睾丸精原细胞瘤[2]。相比非精原细胞瘤，睾丸精原细胞瘤的发病时间更晚[3]。虽然睾丸精原细胞瘤是一种罕见的疾病，但发病率却稳步上升，从1992年的5.7/10万增加到2009年的6.8/10万[1]。睾丸精原细胞瘤患者病变局限、区域转移及远处转移的5年生存率分别为99.2%、96.0%、73.1%，突出了病变晚期的可治愈性。不同种族之间睾丸精原细胞瘤的发病率有显著差距，其中白种人发病率最高，黑人和亚洲人最低。睾丸精原细胞瘤的发病率在不同地理位置也有着很大的差异，其中北欧国家和德国的发病率最高，为2/10万～63/10万男性，亚洲和非洲的发病率最低，为1/10万男性。睾丸精原细胞瘤的发病原因尚不十分清楚，最常见的因素包括隐睾症、低出生体质量儿、早产儿及双胞胎等[4]，其他因素还包括21-三体综合症、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸发育不全综合征及睾丸微石症等。目前，睾丸精原细胞瘤的初步诊断主要依靠临床表现、阴囊超声和腹盆部CT等影像学检查以及血清肿瘤标志物的检查，诊断的金标准仍是病理学结果。患者一旦确诊需接受以手术为基础的综合治疗，术后治疗方案包括密切随访、放疗及化疗，这取决于患者的术后分期。现将睾丸精原细胞瘤的诊断和治疗进展情况综述如下。

1 睾丸精原细胞瘤的诊断

1.1 临床表现 睾丸精原细胞瘤的高发年龄为20～40岁，常见表现是无痛性睾丸肿块，约20%患者可伴随肿瘤出血或梗塞引起的睾丸疼痛。部分患者可能会表现为睾丸水肿，肿块被包含在水肿区域内，这使得肿块的诊断变得更具有挑战性。还有一部分患者可能被误诊为附睾炎、睾丸炎、腹股沟疝，甚至睾丸扭转。当疾病进展到晚期时，患者可能表现为体质量减轻、腹部或颈部出现肿块、腰背部疼痛以及消化道出血等，发生脑转移时可能出现相应的神经症状。

1.2 影像学检查 超声检查是睾丸肿块的首选检查方法，对于睾丸精原细胞瘤的检测，超声的敏感度和特异度分别为92%～98%和95%～99%[5]。肿瘤通常表现为均匀低回声灶，随着质量的增加，由于出血和坏死，它可能变得不均匀。胸部CT作为最基础的影像学检查，对于发现肺部及纵膈淋巴结转移有着重要价值。腹部和盆腔CT能够检测到<2 cm的淋巴结，是确认腹膜后淋巴结转移的最佳检查方法。MRI在区分精原细胞瘤和非精原细胞瘤上有一定的诊断价值，精原细胞瘤在T2加权成像呈低信号，但强化后肿瘤组织信号低于周围隔膜，然而睾丸非精原细胞瘤在强化前后都呈现为混杂信号[6]，但目前仍存在争议。如果原发性肿瘤有绒毛膜肿瘤的成分，或有症状提示脑转移，则应行脑部影像学检查。此外，颈部及锁骨上区超声可检查有无肿大淋巴结，骨扫描有助于发现骨转移情况。

1.3 血清肿瘤标志物检测 血清肿瘤标志物对于睾丸精原细胞瘤的诊断、术后监测及判断预后都有着重要价值，主要标志物包括甲胎蛋白(AFP)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、乳酸脱氢酶(LDH)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)及γ-谷氨酸转肽酶(GGTP)等。不同亚型睾丸精原细胞瘤检测出的血清肿瘤标志物结果也不同，经典型及精母细胞型的AFP、β-hCG均处于正常水平范围，而间变型睾丸精原细胞瘤则通常会升高。PLAP和GGTP升高也有一定价值，若同时测PLAP及GGTP，约80%患者至少有其中一种肿瘤标志物升高[7]。综上，血清肿瘤标志物的升高有着重要的临床诊断价值，但肿瘤标志物处于正常范围内也并不能完全排除肿瘤的可能性。

1.4 病理学检查 所有睾丸精原细胞瘤都应行经腹股沟睾丸高位切除术，这是取得组织病理学的关键，可明确患者病理分型。睾丸精原细胞瘤根据组织病理学特征可分为以下三类：①经典型精原细胞瘤(80%～90%)：瘤细胞较一致，弥漫分布，被含淋巴细胞的纤维血管间隔；②精母细胞型精原细胞瘤(10%～20%)：瘤细胞大小不等，间质少，很少或无淋巴细胞浸润；③间变型精原细胞瘤(5%～15%)：瘤细胞较大，细胞异性明显，核分裂像增多，间质淋巴细胞少。

2 睾丸精原细胞瘤的治疗

绝大多数睾丸精原细胞瘤的患者是可以被治愈的，其5年生存率超过97.6%。一旦确诊，睾丸精原细胞瘤患者需经腹股沟切口行根治性睾丸切除术，同时行精索高位结扎。根治性睾丸切除术可提供所需的组织学诊断信息，是目前睾丸精原细胞瘤患者的初步治疗方法。针对双侧睾丸精原细胞瘤、异时对侧睾丸精原细胞瘤及孤立睾丸精原细胞瘤患者，如果睾酮处于正常范围内而且肿瘤体积不超过睾丸体积的30%，也可以考虑保留睾丸，但术后需行辅助性放疗。术后治疗方案的选择，包括密切随访、化疗或放射治疗，这取决于患者术后分期。

2.1 原位癌(CIS)的治疗 当肿瘤标志物如β-hCG和AFP的水平不高时，则无需进一步治疗；如果血清肿瘤标志物很高，则被视为Ⅰ期患者，需进一步行腹部及盆腔CT评估病情，决定下一步治疗方案。

2.2 Ⅰ期睾丸精原细胞瘤(T1-T4N0M0Sx)的治疗 Ⅰ期睾丸精原细胞瘤分期指肿瘤局限在睾丸，占75%～80%。对于Ⅰ期患者，单纯的根治性睾丸切除术治愈率很高。但该分期患者有14%～20%可能有腹膜后亚临床转移灶，所以行根治性睾丸切除术后仍有一定的几率复发。Ⅰ期患者术后如不进行干预，大约会有30%的患者复发。通过一定方式干预后Ⅰ期精原细胞瘤患者的治愈率几乎为100%。主要有以下三种干预手段：密切随访、辅助放疗及卡铂单药化疗。

2.2.1 密切随访 在过去的几十年中，放疗一直作为Ⅰ期精原细胞瘤术后的标准治疗，但近年人们逐渐认识到放疗可能会带来一些后期毒性反应，例如诱发继发性肿瘤，增加心血管疾病发生的几率及男性不育症的发生[8]。考虑到放化疗的毒副反应，密切随访已成为Ⅰ期患者的标准治疗方法之一。术后密切随访的患者中大约有20%出现复发，主要复发部位在腹膜后淋巴结。在随访过程中出现复发的患者，则需要行BEP方案化疗或者放疗[9]。与术后复发有关的高危因素有睾丸直径>4 cm、年龄>30岁、组织学呈间变型以及血管、附睾和睾丸网受浸润等[10]。Martin等[11]建议，高危因素≤1个的Ⅰ期术后患者可选择密切随访，若高危因素≥2个的Ⅰ期术后患者，可选择术后辅助性放疗或化疗。睾丸精原细胞瘤的复发通常发生在术后2 a以内，因此建议Ⅰ期术后患者在前2 a内每3～6个月行1次CT检查(主要包括腹部及盆腔CT)。

2.2.2 放疗 睾丸精原细胞瘤对放疗呈高度敏感性，Ⅰ期术后患者若高危因素≥2个应行辅助性放疗。放疗时机在术后约1个月，目前推荐的放疗剂量及分割方式为20 Gy/10次，2周。放疗后复发率为3%～5%且复发主要发生在照射野区域之外，如纵膈、肺以及左侧锁骨上窝等[12]。一旦这些区域发生复发，则首选化疗，化疗后治愈率也接近100%，因此不推荐做纵膈预防性放疗。Ⅰ期术后患者最经典的照射范围为腹主动脉旁加上同侧髂淋巴结区，即“狗腿野”。但在随访过程中发现，85%～95%的Ⅰ期术后患者复发都出现在腹主动脉旁，只有约10%的患者同时出现盆腔髂血管旁淋巴结的复发。为减少放疗的毒副反应，Ⅰ期术后能够规律监测且既往未行盆腔手术的患者，可行单纯的腹主动脉旁照射[13]。在之前诸多研究中，都将放射野的上界定在第11胸椎上缘，但为了减少肾脏、胃等周围正常组织的受量，可将上界降至第12胸椎上缘，且通过7 a的随访并未发现减少放射范围后会导致复发的增加[14]。有报道显示，超过99%的腹膜后淋巴结转移在T12/L1水平以下[15]。腹主动脉旁放射野的下界定于第5腰椎的下缘；若为“狗腿野”，为减少照射范围，下界可从闭孔升至髋臼的上缘。

2.2.3 化疗 睾丸精原细胞瘤对化疗也高度敏感，术后行1～2周期卡铂单药化疗的复发率为4%～5%。Beyer等[16]提出经过1～2周期卡铂单药化疗后复发率仅为1.8%～8.6%。英国的一项研究指出，术后辅助放疗及单疗程卡铂化疗的5 a复发率分别为4.0%、5.3%[17]。辅助化疗后复发部位通常在腹膜后淋巴结，患者需长期行腹部影像学检查。化疗的近期毒性反应主要包括骨髓抑制，不育症以及免疫力下降，远期毒性反应暂时还未明确。此外，对于ⅠS期(血清肿瘤标志物升高)的患者，临床上更倾向于选择全身化疗(4周期EP方案或3周期BEP方案)，这种方案的治愈率超过95%[9]。

综上，由于Ⅰ期睾丸精原细胞瘤术后的患者预后很好，对于能够坚持定期复查的患者，可将密切随访作为首选方案。然而，NCCN指南推荐该分期的患者术后行单药卡铂化疗或放疗，是因为有8%～19%的患者会在5 a之内出现复发，此时便需要进一步行化疗或放疗[18]。绝大多数睾丸精原细胞瘤的患者复发时间在2 a以内，我们将完成治疗后的患者复发时间超过2 a的定义为晚期复发。晚期复发的患者大约占所有患者的3%。相比于化疗，复发患者首选治疗方案为外科手术治疗，尤其是在此前已经接受过化疗的患者。另一个可供选择的方法就是在临床试验中已经显示出相对有效的化疗方案：吉西他滨与紫杉醇。但晚期复发的患者对于这些治疗方案都不太敏感，且预后不佳。因此，晚期复发的患者可以考虑临床试验。

2.3 ⅡA/ⅡB期睾丸精原细胞瘤(T1-4N1M0S0-1;T1-4N2M0S0-1)的治疗 ⅡA/ⅡB期指肿瘤已经发生了区域淋巴结转移，占全部睾丸精原细胞瘤15%～20%[19]。目前对于ⅡA/ⅡB期患者首选放疗还是化疗仍存在一定的争议。腹膜后淋巴结的大小是决定术后治疗方案选择的关键因素。在一个包括了13项研究的系统回顾性分析中，总共607例接受放疗或化疗的患者，其报道的两种治疗方案的总生存期及复发率相似[20]。Stein等[21]报道，对于ⅡA期术后患者(腹膜后淋巴结≤5 cm)单纯放疗后无疾病生存率可达90%～95%，即使少数患者复发后也能通过化疗达到很高的治愈率。Hallemeier等[22]指出，由于放疗持续时间长且可能会有更高诱发第二肿瘤的风险，越来越多机构偏向于选择化疗作为首选方案。但在一个有2 707例睾丸肿瘤患者的研究中发现，放疗和化疗后发生第二肿瘤或心血管疾病的相对危险度相似，分别为1.8和1.9[23]。瑞典—挪威睾丸肿瘤研究中心的一项分析指出，102例ⅡA/ⅡB期接受放疗的患者5 a生存率达到100%，复发率约为10%[24]。因此，目前临床仍将放疗作为ⅡA/ⅡB期睾丸精原细胞瘤术后患者(腹膜后淋巴结≤5 cm)的首选治疗。ⅡA期患者(腹膜后淋巴结≤5 cm)推荐放疗剂量及分割方式为30 Gy/15次，3周，射野范围包括腹主动脉旁及同侧髂淋巴结区域。ⅡB期患者(腹膜后淋巴结≤5 cm)的推荐放疗剂量及分割方式为：36 Gy/18次，3.6周，照射野范围除了腹主动脉旁及同侧髂淋巴结区域外，还应包含转移淋巴结周围1.5～2.0 cm边界。但目前ⅡA/ⅡB期术后患者(腹膜后淋巴结≥5 cm)的首选治疗方案为3个周期的BEP方案化疗(博来霉素30 mg，第2、9、16天肌肉注射；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天静滴；顺铂20 mg/m2，第1～5 d静滴；每3周1次)或4个周期的EP方案化疗(依托泊苷100 mg/m2，第1～5天静滴；顺铂20 mg/m2，第1～5天静滴；每3周1次)。此外，卡铂单药联合放疗也可作为ⅡA/ⅡB期患者的一种治疗方式[25]，但目前应用较少。据报道，接受以顺铂为基础化疗方案的患者，20%～40%的患者会出现听力下降。接受一线化疗方案的患者有20%～25%的患者性功能及生育功能受到不同程度的影响。另外，接受放疗的患者会增加胃肠道疾病及心血管疾病的病死率，接受化疗的患者会使心血管疾病及肺部疾病的病死率增加。目前，对于引起心血管损害的机制尚不明确，但有些报道认为这与治疗引起的血管病变及代谢综合症有关。考虑到睾丸精原细胞瘤的患者相对年轻，因此在制定治疗方案之前，尽量降低这些治疗相关后遗症的发生率显得非常重要。

2.4 ⅡC/Ⅲ期睾丸精原细胞瘤(T1-4N3M0S0-1;T1-4N0-3M1-2S0-3)的治疗 尽管放疗能降低ⅡC/Ⅲ期睾丸精原细胞瘤分期患者的复发率(10%～20%)，但考虑到放疗的毒性反应及化疗的高效性，放疗不再是该分期的标准治疗方式[26]。对于ⅡC/Ⅲ期患者来说，化疗作为首选方案几乎没有争议。对于无肺外器官转移者，可行3个周期的BEP方案化疗或4个周期的EP方案化疗。对于有肺外器官转移者，无论其血清肿瘤标志物水平如何，其标准治疗方式为4个周期的BEP方案化疗。化疗结束后至少5 a内，患者需要定期行体检，定期行腹盆部及胸部影像学检查，以及血清肿瘤标志物的检查。无肺外器官转移(M0或M1a)及有肺外器官转移(M1b)的患者5 a生存率分别为90%及80%[27]。对于化疗后仍有残余肿块患者，目前的指南推荐针对<3 cm的肿块密切随访；针对>3 cm的肿块则需要在化疗结束6周后行PETCT检查[28]，若检查结果为阳性或肿块持续增大，此时可考虑外科治疗、局部放疗或更换方案行二线化疗。

综上所述，睾丸精原细胞瘤的发病率相对较低，但具有很高的治愈率。目前，睾丸精原细胞瘤从诊断到治疗已经有了基本标准。如今医学已经迈向了精准医疗时代，如何通过选择特异性高、敏感性高的方法达到早期诊断、早期治疗，如何针对不同患者制定个体化治疗方案，以及如何在疾病治愈率和治疗所带来的不良反应中寻找一个平衡点将是未来研究的重点。