妊娠相关性血栓性微血管病研究进展

朱文静，叶红，罗飞，惠燕，杨玉芳，张顺泉

(1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌 443002；2宜昌市中心人民医院)

血栓性微血管病(TMA)是以血小板减少、溶血性贫血、全身性或肾内性聚集为特征的一类微血管闭塞性疾病，病因主要包括妊娠相关性血栓性微血管病(P-TMA)、异基因造血干细胞移植、癌症、药物或HIV感染等。P-TMA是指发生在妊娠期或产后，以先兆子痫和HELLP为严重并发症，常引起母体血小板减少、溶血性贫血、肝转氨酶升高、神经功能异常、肾脏损伤(AKI)等症状，可导致胎儿生长受限，胎死及围产期死亡，是孕产妇和胎儿死亡的重要原因之一，危及母体及胎儿安全，预后较差。近年来，随着TMA病例报道的增加，对该病有了更深的认识，虽然病死率由过去的90%降低了10%～20%，但是我们如何将P-TMA区别于其他TMA仍然是一难题，且对该病早期诊断及妊娠期管理仍具挑战。本文就妊娠相关性血栓性微血管病研究进展情况作一综述。

1 P-TMA的定义及流行病学

1952年Symmers[1]首先提出TMA，主要病理特点为全身微循环中血小板的异常聚集、血栓形成和内皮细胞的损伤，且几乎所有患者存在血小板减少、溶血性贫血及不同严重程度的器官衰竭(肾脏、脑等)等临床表现。TMA分为特发性TMA和继发性TMA，结缔组织疾病、移植(造血干细胞、肝、肾)、恶性肿瘤、妊娠和某些药物(抗肿瘤药物、抗血小板药物、抗菌药物)等统称为继发性TMA。妊娠相关性TMA亦属于继发性，占8%～18%。TMA常分为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)两种[2]。Gasser在1955年首先报告5例HUS儿童患者，并将该病分为典型HUS和非典型HUS两类[3]。流行病学研究发现[4]，典型HUS占90%，其临床特征常伴有血性腹泻，可能与志贺毒素产生大肠杆菌感染有关，不典型的HUS(aHUS)只占10%左右，而与妊娠相关的大多为aHUS病例，其中73%～83%可能是由于替代途径中的基因突变，如补体因子H、补体因子I、膜辅因子蛋白和C3补体缺陷造成的系统激活和调节障碍等。TTP是由1923年Moschowitz首先报道，其临床特点为血小板减少、出血、神经系统障碍、发热、肾脏微血管受损等[5]。流行病学研究[6]发现，HUS主要发生于儿童，特别婴幼儿，微血栓主要分布于肾，典型HUS发病前1周可能出现恶心、呕吐、便血等消化系统表现，随后出现进行性贫血及血小板减少，部分出现少尿性急性肾衰。典型病程为3周左右，儿童病死率5%～6%，5年完全缓解率达70%，少见复发，预后尚可。TTP主要发生于育龄妇女，妊娠期占所有TTP病例的5%～10%，其微血栓呈全身性分布。因HUS与TTP两者在发病原因、机制和临床特点等方面有较多共同之处，为同一疾病不同阶段的临床表现，且在临床上有重叠现象，2006年欧洲儿科组将TTP和HUS两个不同的临床综合征统称为TMA[7]，发病率近年呈上升趋势；据统计[8]，1975～1985年在日本报告了200多例，而1986～1990年就报告583例。P-TMA既往报道较少，对该病的诊疗缺乏认识。随着近年来临床上P-TMA发病率的上升，对该病有了进一步理解。特别强调，多学科综合管理为该疾病最有效的治疗方式，要求产科、内科、儿科、血液科、ICU等共同协作诊疗。

2 P-TMA的病因和发病机制

继发性TMA最常见病因为感染或药物，感染包括巨细胞病毒、大肠埃希氏杆菌，沙门氏菌、艾滋病病毒等。药物包括噻氯匹定、避孕药、抗凝药、干扰素、辛伐他丁等药物；现国内外比较公认的病因还包括妊娠、恶性疾病、骨髓抑制、化疗、自身免疫性疾病；特发性TMA占80%左右。文献[9]报道，该病还可能与遗传相关，其特点包括家族性、复发性，常染色体隐性遗传。另一方面还与一些自身免疫功能紊乱性疾病相关。

TMA的发病机制尚不完全清楚，临床上难以辨别TTP和HUS。最近研究发现，TTP和HUS有不同发病机制[10]。TTP的发病与ADAMTS13的严重缺乏有关。妊娠晚期ADAMTS13活性下降明显，可能与妊娠期血液高凝状态及妊娠期激素水平变化有关，特别是伴有先兆子痫、胎盘早剥等并发症的孕妇更容易并发TMA，可随着分娩结束而缓解[11]。HUS最常见的形式与志贺样毒素产生菌感染有关，aHUS与免疫补体途径的缺陷有关。P-TMA中先兆子痫和HELLP综合症是严重的并发症[12]。主要表现为缺氧胎盘释放血管生成受体，如可溶性VEGF受体-1，使肾功能不全和肝脏受损，最终导致TMA形成。

3 P-TMA的诊断及鉴别诊断

P-TMA与子痫前期，HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝(AFLP)等在临床表现上十分相似，有重叠现象或先后发生，使得我们临床诊断较困难。如何做到早期诊断和及时治疗对我们加强妊娠期管理及改善妊娠结局及预后都具有重大意义[13]。

P-TMA主要发生在妊娠晚期或产后2个月左右，临床症状大多合并有HELLP综合征、妊娠期高血压、子痫前期、出血、感染、胎盘早剥、产后大出血等。我们还可发现，其中小部分患者在起病前期可能出现恶心、呕吐等胃肠道不适，部分有发热、头痛、无力等不适，随之出现高血压、水肿、黄疸，严重的可引起肾脏功能受损。除了肾脏方面，常还存在抽搐、癫痫发作、昏迷等中枢神经系统症状，严重可出现心力衰竭、肺水肿等[14]。

文献[15]报道，P-TMA实验室检查结果得出以下提示：①血细胞分析血小板减少，最低可达10×109/L，外周血白细胞升高为20×109/L～30×109/L，血红蛋白下降，严重者可降至30 g/L，末梢血网织红细胞升高为6.5%～19%；血涂片可见破碎红细胞，其比例常在10%以上；②骨髓象可见巨核细胞数目增多，大多形态正常，外周血涂片有时可见幼红细胞。血浆乳酸脱氢酶(LDH)>5 000 U/L(正常<425)、丙酮酸脱氢酶升高，结合珠蛋白水平降低，血清间接胆红素升高；抗人球蛋白试验(Coombs′ test)阴性；③凝血功能凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少，纤维蛋白原降解产物升高；④肾功能异常血尿酸和尿素氮、血肌酐升高达140 μmol/L(正常<97 μmol/L)，尿常规可见红细胞、白细胞及管型，发热(37.7 ℃)更显著；⑤血浆ADAMTS13活性异常，妊娠期患者的血浆ADAMTS13活性下降明显(<10%)，对于TMA的阳性预测值为80%～90%[16]；⑥其他甲状腺功能、人类免疫缺陷病(HIV)、甲肝、自身免疫筛选试验和大便常规等。由于目前的实验室检查时间花费较多，且特异性及敏感性不高，所以常以临床诊断为主。据经验可得，在妊娠晚期或产后数天出现血小板严重减少、不明原因的贫血或发生急性肾功能进行性受损等症状时，应尽快启动诊断性治疗。若妊娠合并AFLP、HELLP综合征，病情在终止妊娠后可缓解，如果在终止妊娠2周左右无好转且伴有肾脏功能受损，可结合相关实验室检查进行鉴别诊断。

4 P-TMA的治疗及管理

关于妊娠TMA的治疗，目前尚无特效的方法，但近年国内外研究表明[16]在诊断明确后尽早进行血液透析、血浆置换或输注新鲜冰冻血浆等有助于疾病好转，特别有易于肾脏功能的恢复，可以改善妊娠结局和疾病预后。目前，血浆置换仍然是首选的治疗方法。同时，我们对该疾病强调多学科团队协作和疾病长期随诊重要性，指出治疗团队应由妇产科、肾内科、血液科、重症医学和输血科等共同组成[17]。

Legendre等[18]研究表明，当难以区分妊娠相关性血小板减少的原因，并伴有血小板严重减少，我们建议在36～38周引产，同时给予定期输注血浆(PI)每周诱导和持续PI直至产后4周。PI输注算法是指从妊娠6周开始并基于ADAMTS13活性调整滴定剂量，保持整个妊娠期间ADAMTS13活性低于10%，这种方法可以将风险降至最低[19]。ADAMTS13替代疗法与血浆输注是妊娠成功的关键。早期研究建议根据妊娠期间滴定剂量和血小板(PLT)计数，在先天性TTP女性中定期输注血浆(PI)[20]。另有相关报道[21,22]关于阿司匹林、潘生丁、其他免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白和脾切除术等治疗方法，但仍缺乏有效的证据，并且没有常规推荐。目前，在难治性及慢性复发性患者中还有关于抗CD20的单克隆抗体—利妥昔单抗研究，取得较好疗效，这成为药物治疗又一新的方向[23]。

妊娠期及产后是特殊时期，未经治疗的TMA可使胎盘发生血栓形成，导致胎儿生长受限，宫内胎儿死亡和先兆子痫等疾病的发生。因此，P-TMA最好的治疗方式是终止妊娠，如何选择正确的终止妊娠时机至关重要。目前，对何时终止妊娠尚未统一标准，且国内外文献资料极少。国外有学者认为，妊娠期如确诊为TMA伴有较多并发症危及母体胎儿安全时均应尽快终止妊娠[24]。

文献报道，终止妊娠时机分以下四种[25]：①妊娠<31周，胎儿离足月较远，继续保胎有危及母体及胎儿生命风险，亦应尽快终止妊娠，同时进行血液透析、血浆置换;②妊娠<32周未成熟胎儿，首先应最大限度争取地塞米松促胎肺成熟时间，积极完善术前准备，尽快以手术方式终止妊娠;③妊娠32～33周的胎儿，目前仍以血液透析和血浆置换为一线治疗，同时积极给予促胎肺成熟，待症状改善且无手术禁忌症后行手术终止妊娠;④妊娠33周以后，应给予地塞米松促胎肺成熟治疗后，尽快以剖宫产终止妊娠。若合并相关并发症时，可行护肝，降压，镇静，解痉，输血等对症支持疗法。阴道试产中产程时间难以把握，另胎儿及母体耐受性较差，易可诱发母体心衰、肺水肿，加重胎儿窘迫。因此，大多采用剖宫产终止妊娠。但临床中亦可根据个体差异选择合适的分娩方式。

5 P-TMA的结局及预后

该病治疗不及时病死率极高，据统计，P-TMA在分娩结束后有50%以上在近一年内出现肾脏功能慢性衰竭，甚至可合并多器官功能衰竭严重致死。因此，加强对妊娠后严格监控和长期随访也尤为重要[26,27]。

Sciascia等[28]通过研究，共分析117例TMA患者(57例原发性TMA和60例继发性TMA)，通过随访150.2个月，得出结果，5年总生存率为64.8%；预后不良的因素包括年龄较大，合并血液和实体器官恶性肿瘤，血红蛋白水平较低，血清白蛋白水平较低等；78%的患者在TMA发展为AKI；5年内肾切除患者为69.2%。Asif等[29]通过回顾性地和前瞻性地调查了27例TMA患者，其中7例(26%)妊娠合并aHUS，观察其母体和胎儿妊娠结局。最终发现，其中2例出现感染、出血，流产，妊娠活产率占78%，2例早产儿死产，2例妊娠导致早期自然流产。该研究中虽然大多数妇女的短期肾结局良好，但长期肾功能较差，4例进入慢性肾功能不全阶段，5例接受了异体肾移植，3例在妊娠结束时依赖透析；妊娠后的长期监测及随访，恢复肾脏等器官功能是我们对疾病预后的重要指标。现证据表明[30]，根据潜在的突变，在下次妊娠中有10%～30%的复发风险，自然流产的风险为10%～20%。

综上所述，P-TMA的诊断主要依靠临床表现及重要的实验室检查，早期诊断并及时行血浆置换治疗，有效终止妊娠，对挽救生命至关重要。同时，P-TMA患者治疗上需要一个多学科协调合作，需要专家密切监测和治疗，才能保障良好的妊娠状态，另外强调长期随访对预后的重要性。最后，我们需要更多基础研究，找到有利于临床的特异性诊断方法，及针对病因的治疗药物，这将为该病提供有效的诊治策略和新方向，也必将推动临床精准治疗的进步。