动脉粥样硬化性急性脑梗死患者阿司匹林抵抗的危险因素

郭平平，陈晓霞，刘振国，王晓蓉

(上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200092)

脑梗死在我国发病率及致死率极高，病因主要是动脉粥样硬化性脑血栓形成，抗血小板治疗是急性期动脉粥样硬化性脑梗死患者治疗及二级预防的重要环节[1,2]。阿司匹林是目前临床上应用最为广泛的抗血小板药物，但在不同个体间抗血小板聚集作用存在较大差异，部分人群对于阿司匹林的反应性较低，称为AR[3]，也有学者称之为阿司匹林无反应性[4]。对于AR患者，尽管规律服用治疗剂量的阿司匹林，但仍会发生新的血管事件。本研究分析了急性动脉粥样硬化性脑梗死患者发生AR的危险因素，旨在为此病的二级预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月～2018年8月上海交通大学医学院附属新华医院收治的急性动脉粥样硬化性脑梗死患者300例，男213例，女87例；年龄(67.13±10.52)岁。均经头颅磁共振(MR)明确诊断为脑梗死，按照K-TOAST分型筛选出动脉粥样硬化性脑梗死者(包括动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型脑梗死)。排除标准：体内有金属异物(如心脏起搏器)不能行头颅MR检查；近期服用其他抗血小板药物(如氯吡格雷、西洛他唑等)；严重肝肾功能不全；血小板计数>450×109/L或<100×109/L；有阵发性或持续性心房颤动病史服用抗凝药物(如华法林、达比加群酯等)。所有患者按照血小板抑制率[5]分为AR组33例(血小板抑制率<50%)和AS组267例(血小板抑制率≥50%)。

2 结果

AR组、AS组吸烟者分别为19例(57.6%)、104例(39.1%)，有高血压病史者分别为27例(81.8%)、181例(67.8%)，两组比较，P均<0.05。AR组男26例(78.8%)、女7例(21.2%)、中位年龄68岁、饮酒者8例(24.2%)、有糖尿病病史者10例(30.3%)、有脑梗死病史者6例(18.2%)、有冠心病病史者3例(9.1%)、同型半胱氨酸13.20 μmol/L、维生素B12259.00 pmol/L、叶酸14.59 nmol/L、空腹血糖5.36 mmol/L、糖化血红蛋白6.20%、糖化血清白蛋白16.81%、低密度脂蛋白2.54 mmol/L、肌酐66.00 μmol/L，AS组分别为187例(70.03%)、80例(60.15%)、66岁、53例(19.9%)、105例(39.3%)、40例(15.0%)、13例(4.9%)、11.90 μmol/L、241.00 pmol/L、14.54 nmol/L、5.67 mmol/L、6.30%、15.50%、2.70 mmol/L、67.00 μmol/L，两组比较，P均>0.05。

将吸烟及高血压这两项影响因素纳入Logistic回归分析，发现吸烟是AR的独立危险因素(B0.755、SE0.374、Waldχ24.074、P0.044、OR2.127、95%CI1.022～4.426)。

3 讨论

文献[6]报道，中国脑卒中的发病率为1 114.8人/10万，其中缺血性卒中占据69.6%。缺血性卒中也称为脑梗死，在脑梗死诸多的病因中，最为常见的病因为动脉粥样硬化。阿司匹林作为目前在临床上使用的最为广泛的抗血小板药物，在动脉粥样硬化性脑梗死急性期治疗及二级预防过程中都发挥着巨大的作用。但是部分患者在规律服用治疗剂量的阿司匹林的前提下仍出现的新的血管事件，目前在临床上称之为AR[7]。有文献[8]报道称，AR的发生率为5%～60%，其波动范围之大主要是由于血小板聚集功能检测手段及AR抗诊断标准的不同，比浊法(LTA)是检测阿司匹林抗血小板功能的金标准试验，目前应用最为广泛的AR的诊断标准亦是用LTA来进行检测，即用10 μmol ADP作诱导剂，其血小板平均聚集率≥70%，且用0.5 mg/mL AA作为诱导剂，其血小板平均聚集率≥20%[9]。LTA虽为金标准试验，但因其需血量大、影响因素多、重复性差等特点，应用于临床研究尚有一定的难度，因此本研究采用了TEG来检测血小板聚集功能，并以AA诱导的血小板聚集抑制率(AA%)<50%来作为AR的诊断标准。本研究采用TEG作为检测手段，并选取了急性动脉粥样硬化性脑梗死患者作为研究对象，发现AR的发生率为11.0%，亦在上述范围之内。关于AR，其机制复杂、涉及因素众多，包括药物依从性差、药物吸收及代谢、药物之间相互作用、血小板更新速度加快、环境或生活方式以及药物治疗人群的选择、阿司匹林相关基因多态性、糖尿病、吸烟、肥胖以及急慢性感染等[7,10～15]。

本研究通过Logistic回归分析发现，吸烟是AR的独立危险因素。吸烟导致AR发生可能是因为以下几个原因：①吸烟者其环氧化酶-1(COX-1)通路更加活跃，COX-1的表达会增加，使得吸烟者中胶原诱导的血小板聚集程度、血栓素B2(TXB2)水平、尿11-脱氢TXB2水平比非吸烟者高[16]；②吸烟与较高的血清胆固醇水平、血小板聚集和血栓前 状态有关[17]；③吸烟可升高患者的炎症指标(白细胞、C-反应蛋白)[18]，而炎症状态则被认为是AR的危险因素之一[10]；④吸烟与血清纤维蛋白原水平升高有关[18]，而纤维蛋白原则参与凝血及红色血栓的形成过程。早在1995年，AR的概念还未提出之前，Hung等[19]通过研究发现吸烟可增强血小板血栓形成，并认为吸烟或许是急性冠脉缺血事件的重要促成机制，这也与本研究的结果也是大体一致的。那么对于有吸烟史的脑梗死患者，劝诫其戒烟可能会降低AR的发生率，从而改善其预后并有效减少缺血事件复发，但仍需进大样本、多中心的临床研究来证实这一观点。对于已经发生AR的患者，规避危险因素所起到的作用也是很局限的，因为阿司匹林发挥其抗血小板聚集作用涉及环节众多，导致AR发生的机制也是多种多样的[20]。对于已经发生AR的脑梗死患者的治疗，目前有以下几种治疗方案[7,21,22]：①增加阿司匹林或者氯吡格雷剂量；②停用阿司匹林，换用其他抗血小板药物(氯吡格雷、西洛他唑等)；③联合使用另外一种抗血小板药物，如氯吡格雷、双嘧达莫等；④三联抗血小板治疗，如阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑等。但就上述治疗的安全性及有效性，目前仍需大量临床研究来进一步证实。

总之，吸烟是AR的独立危险因素。对于脑梗死或者有脑血管病高危风险的患者，应劝诫其戒烟，或许可降低AR发生的风险，对于通过TEG检测发现已经发生AR的患者，需结合临床及时调整抗血小板药物。