糖尿病与膀胱癌发病关系的研究进展

张涛，王志平

(1兰州大学第二医院，兰州 730030；2甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室；3甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心)

随着世界经济的快速发展以及人民生活水平不断的提高，糖尿病的发病率逐年上升。2015年，第八届国际糖尿病联合会(IDF)糖尿病地图集显示全球约有4.15亿糖尿病患者。据估计，2040年全世界糖尿病患者的数量将增加到6.42亿[1]。中国的糖尿病发病率约10%，患者人数已达1.14亿，是世界上糖尿病患者总数的三分之一，2型糖尿病患者数量占90%以上[1]。糖尿病是第12位导致死亡的原因，给人们的健康带来了极大的威胁[2]。根据2015年中国中央癌症登记处(NCCR)登记，膀胱癌发病率排在男性癌症的第6位，常见的类型为尿路上皮癌[3]。大量的流行病学研究表明，糖尿病患者几种癌症的发病率是增加的，特别是胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、泌尿道肿瘤和子宫内膜癌[4]。现就糖尿病与膀胱癌发病的关系研究进展情况综述如下。

1 糖尿病与膀胱癌共同发病危险因素

1.1 年龄 随着社会老龄化问题的不断加重,患有膀胱癌与糖尿病的患者也越来越多。流行病学研究显示，年龄的增长是膀胱癌与糖尿病发病的共同危险因素。糖尿病在中国的高发年龄段为40～59岁。70岁以上膀胱癌发病率是55～69岁人群的2～3倍，是30～54岁人群的15～20倍[5]。所以随着年龄的增加，糖尿病与膀胱癌的发病率均呈上升的趋势，其为二者共同的危险因素。

1.2 性别 研究[6]表明，糖尿病患病率不同性别之间结果不一致。而膀胱癌相关资料表明，女性膀胱癌的发病率约为男性的1/4，在排除吸烟和高危职业等的影响后仍可发现男性膀胱癌的发病率远高于女性[5]。

1.3 种族 由于进化史的差异，不同种族间生理机能的平均水平存在差异，这就决定了不同种族之间疾病的发生发展有着各自的特点。不同的种族在癌症和糖尿病发病率中存在差异，可能是因为遗传、成长生活环境、当地医疗水平、种族个体自身基因等因素造成的。很遗憾目前缺乏足够的相关资料来证明不同种族中糖尿病与膀胱癌的相关性。我们期待相应的研究结果可以早日出现。

1.4 肥胖 众所周知，肥胖与糖尿病尤其是2型糖尿病之间的关系是明确的。我们通常用BMI来衡量人体胖瘦程度以及是否健康的标准。BMI每增加一个标准差，糖尿病的患病风险增加1.7倍；腰围每增加一个标准差，糖尿病的患病风险增加2.0倍[7]。有研究[8]表明，肥胖可能与膀胱癌风险增加有关，特别是对于膀胱癌的进展、复发或死亡。有研究[2]显示，腹部肥胖在产生全身性促炎环境中起作用，而这种慢性炎症可在糖尿病和癌症的发生发展中起一定作用。

1.5 高血压 糖尿病患者往往合并患有高血压，心血管疾病在糖尿病发生发展中起主要作用。反过来，高血压是心血管疾病的主要危险因素，在糖尿病患病上亦起重要作用。因此，血压升高的检测和管理是糖尿病患者综合临床管理的重要组成部分。高血压在糖尿病患者身体危害中起推波助澜作用，其增加冠心病、脑卒中、肾病、糖尿病足、视网膜病变的进展及预后，对患者的生命造成巨大危害。Kok等[9]研究显示，高血压与膀胱癌发展之间存在正相关。而且，治疗高血压的药物与膀胱癌的发生有一定的关系，一项病例对照研究结果显示，高血压患者与使用利尿剂或抗高血压药相关的膀胱癌风险存在显著差异。与没有高血压的人相比，经常使用利尿剂/抗高血压药的高血压患者具有相似的风险，而未治疗的高血压受试者风险降低[10]。

1.6 吸烟 吸烟是2型糖尿病发病的独立危险因素。最新证据表明，吸烟与糖尿病患者2型糖尿病和心血管疾病发病风险增加有关，戒烟后短期内糖尿病风险仍然很高，而长期逐渐减少。被动吸烟也会增加糖尿病患病几率，所以吸烟与一般人群中糖尿病发病风险增加有关[11]。同时，吸烟也增加了膀胱癌的患病风险，一项Meta分析结果明确终生吸烟者患上恶性的尿路上皮癌的风险增加，而且其预后更差[12]。一项基于人群的病例对照研究的结果显示，吸烟增加了浅表性和浸润性膀胱癌的风险，但是阶段越晚，效果越强。与低度浅表性膀胱癌相比，吸烟与浸润性膀胱癌风险增加密切相关。吸烟与性别之间的关系显示，即使女性吸烟数量与男性相同，她们患有浸润性膀胱癌的风险也高于男性。但是吸烟与低度浅表性膀胱癌的风险之间没有性别差异[13]。

1.7 饮食 低碳水化合物饮食对2型糖尿病病情的控制有很大帮助[14]，这也是糖尿病综合防治措施中很重要的一步。纽约州立大学一项调查结果可知，摄取用氯处理过的自来水或由自来水加工的饮料，能增加患膀胱癌的风险[15]。

1.8 运动 合理的运动是糖尿病综合防治的经典策略“五驾马车”中重要的一项策略，可以降低2型糖尿病的患病风险。Aune等[16]发现，所有类型的活动均与减少2型糖尿病相关风险有相关性。运动对于降低膀胱癌的发病风险也非常重要，高水平和低水平的身体活动可将膀胱癌风险降低15%[17]。所以，合理的运动是糖尿病和膀胱癌发生的保护性因素。

2 糖尿病促膀胱癌发生发展的可能机制

2.1 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持机体血糖的稳定。高胰岛素可以提高胰岛素样生长因子-1(IGF-Ⅰ)的水平，IGF-Ⅰ在生物体内的作用是促进肿瘤细胞的增殖与分化，抑制细胞凋亡[18]，从而诱发膀胱癌。越来越多证据表明，IGF-Ⅰ在膀胱癌的发生发展中起重要作用。一项体外实验也证实，IGF-Ⅰ显著刺激所有膀胱癌细胞系的生长[19]。而且IGF-Ⅰ与膀胱肿瘤复发有关，IGF-Ⅰ的表达与肿瘤分级、分期和复发有关[20]。研究[21]发现，胰岛素抵抗导致高胰岛素血症状态，通过与胰岛素受体的相互作用增加胰岛素水平，促进下游丝氨酸/苏氨酸激酶和细胞外信号调节激酶途径的磷酸化增加，通过减少细胞凋亡和增加有丝分裂促进膀胱癌的发生。

2.2 高血糖 糖尿病患者最明显的体征是血糖明显升高，癌细胞对葡萄糖摄取的增强是癌细胞的一个明确标志，高血糖可以为快速增殖的癌细胞提供高葡萄糖“燃料”来源。与此相符，高糖摄入量与癌细胞增殖增加有关。在高血糖条件下，JAR细胞(一种绒毛膜癌细胞系)的葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3蛋白水平升高引起JAR细胞葡萄糖摄取增加，蛋白激酶C(PKC)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)细胞周期蛋白依赖性激酶2、E2F、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白E的水平也被刺激升高，共同加速了细胞周期，导致增殖增加[22]。一项葡萄糖对膀胱癌细胞增殖影响的体外实验证明，高浓度的葡萄糖可以明显促进膀胱癌T24细胞的增殖，并促进T24细胞β-catenin蛋白、mRNA表达[23]。所以，在糖尿病患者高血糖的微环境中可以促进膀胱癌增殖与快速的恶化。

2.3 炎症反应 有大量证据表明，慢性炎症可以促进癌症的发生发展，肿瘤引起的炎症会产生“雪球”效应，使肿瘤进展持续存在[24]。据估计，多达20%的癌症是由慢性炎症或持续性感染引发的。全球2型糖尿病患者人数的增加主要归因于不健康习惯导致的肥胖，而肥胖的特征在于在脂肪组织和胰岛素作用的其他靶器官中起作用的慢性炎症。由于脂肪细胞、巨噬细胞和渗入扩张的脂肪组织的其他免疫细胞之间的串扰，脂肪组织似乎是那些炎性生物标志物的主要产生部位。发生的炎症在高血糖的存在下反过来强化以促进糖尿病的长期并发症[25]。研究[26]认为，发现慢性炎症在膀胱癌的发生发展中起重要作用。

2.4 免疫失调 糖尿病患者体内淋巴细胞亚群比例失调，导致糖尿病患者免疫功能下降[27]。同样的研究表明，糖尿病患者均存在免疫损伤，细胞免疫与体液免疫异常普遍存在[28]。免疫功能受损给了肿瘤细胞生长以及肿瘤形成提供了条件。所以，糖尿病导致的免疫失调也是膀胱癌在内许多肿瘤发生的条件。

2.5 降糖药物 目前一些观察结果表明，糖尿病的治疗药物与膀胱癌的发生、预后存在关联。一项Meta分析[29]结果显示，当糖尿病患者使用吡格列酮至少24个月，并且累计剂量超过28 000 mg后，会增加膀胱癌发生的风险。Carlo等[30]的研究也得出了与上述研究相似的结论。所以，长期、高剂量服用吡格列酮会明显增加膀胱癌发生的机率。但是在一项细胞学实验的结论得出，吡格列酮不促进NUTE细胞(正常尿路上皮移行上皮细胞)的恶性改变或刺激膀胱癌J82细胞的增殖。J82细胞在有吡格列酮存在的环境中长期培养后，吡格列酮可降低J82细胞中p53和Cyclin D1表达，提示吡格列酮可能有助于膀胱癌患者[31]。这两种相反的结论可能是由于吡格列酮在体内一系列代谢后产物的作用。或者吡格列酮使用剂量不同所导致的，这还需要更多的研究去加以解释。二甲双胍是一种治疗二型糖尿病一线的口服抗糖尿病药物，具有极好的安全性。而且该药物也可以安全地与其他抗糖尿病药物结合使用。Hu等的Meta分析结论中支持了二甲双胍与膀胱癌相关的生存结果，证明其有利的抗癌作用。尽管未发现二甲双胍可降低膀胱癌的发病率，但他们目前的研究结果表明，二甲双胍摄入可改善患者的RFS、PFS、CSS。仍需要进一步的临床研究来确定二甲双胍在膀胱癌的发生和发展中的确切作用[32]。

综上所述，在快速发展的现代社会中，糖尿病和膀胱癌的发病率均在不断增加，大量流行病学研究也证明了糖尿病导致膀胱癌的几率大大增加，由此带来的社会经济负担也在无形地增加，所以糖尿病合并膀胱癌这一临床现象应该引起全社会医务工作者的关注。年龄、性别、肥胖、高血压、吸烟、不合理饮食以及缺乏适量运动是糖尿病与膀胱癌的共同危险因素，而胰岛素抵抗和高胰岛素血症、高血糖、炎症反应、免疫失调及某些降糖药物均是糖尿病促膀胱癌发生发展的相关机制。虽然上述机制可能导致糖尿病患者膀胱癌的发生率增加，但是依照现有的研究结果不能完全解释清楚糖尿病与膀胱癌的相互作用机制，以及糖尿病参与膀胱癌的发生发展的机制，这些未解之谜还有待科学家与临床医生去解决。在未来的临床工作中，我们作为医务工作者有义务去考虑常见合并症的影响，以便量身定制治疗方案。而且作为临床一线患者健康的管理者，我们应该在平时的诊疗过程中，对糖尿病患者做相关检查与排查，这对于预防糖尿病合并膀胱癌的发生是很重要的。与现在我们评估勃起功能障碍时考虑代谢综合征的方式大致相同，接下来我们可能需要一起考虑膀胱癌和糖尿病，并与其他医疗专业人员合作以优化两种病情的管理。我们期待，糖尿病与膀胱癌发生发展的具体机制有进一步的相关临床与基础的研究出现。