兽药非法添加判定时需要注意的几个问题

杨修镇 李有志 尹伶灵 牛华星 张呈军 陈玲

兽药非法添加判定时需要注意的几个问题

杨修镇 李有志 尹伶灵 牛华星 张呈军 陈玲

（山东省兽药质量检验所 山东省畜产品质量安全监测与风险评估重点实验室 山东 济南 250022）

我国畜牧业发展过程中，兽药是不可或缺的部分，起着举足轻重的作用。我国目前约有兽药生产企业1600多家，市场竞争日益激烈，受利益的驱使一些厂家向兽药中添加处方外化合物以达到提高产品疗效的目地，这些被添加的化合物有些还是违禁物质，不仅扰乱了市场的有序竞争也给畜禽产品带来了极大的安全隐患。农业农村部公告第97号[1]规定持有兽药生产许可证的兽药生产者生产的兽药添加国家禁止使用的药品和其他化合物，或添加人用药品等农业农村部未批准使用的其他成分的；生产的兽药擅自改变组方添加其他兽药成分累计2批次以上的；按照《兽药管理条例》第五十六条“情节严重的”规定处理，按上限罚款，并吊销兽药生产许可证。生产者主要负责人和直接负责的主管人员按照《兽药管理条例》第五十六条规定处理，终身不得从事兽药的生产活动。本文针对兽药非法添加的类型特点及兽药非法添加判定时需要注意的问题进行探讨，旨在为有关部门及有关学者提供参考。

1 兽药非法添加的类型

兽药非法添加的最大特点在于添加者的主观性，即有意为之，目地在于提高产品在市场的竞争力并牟取暴利。由于被添加物质的种类和剂量存在不确定性，毒副作用无法估量，使用者在不知情的情况下持续大量适用易造成致病菌耐药性的产生，易产生不可预知的不良反应，最终造成畜禽产品药物残留超标等问题[2]，严重威胁着人们的身体健康。兽药非法添加形式多样，大致可分为以下几类

1.1 添加具有协同增效作用的物质 添加具有协同增效作用的物质是兽药非法添加较常见的形式，例如在β-内酰胺类药物中添加舒巴坦、克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂，舒巴坦、克拉维酸为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，β-内酰胺类药物中添加舒巴坦、克拉维酸后其半衰期大大延长，作用效果能够获得显著提升。磺胺类药物中添加甲氧苄啶也属于这种形式，甲氧苄啶与磺胺类药合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同抗菌作用，并可使其抑菌作用转为杀菌作用；另外甲氧苄啶与土霉素、氨苄西林、庆大霉霉素、卡那霉素、林可霉素等联用亦有显著的增效作用[3]。为此农业部制定了兽药中非法添加甲氧苄啶检查方法[4, 5]，涵盖了硫酸庆大霉素注射液、替米考星预混剂、磷酸泰乐菌素预混剂等。这类非法添加往往具有经典理论的支持，如果按照正常的新药申报途径进行实验研究并提交相关资料，拿到新药证书也是有可能的，对于此情况除了打压外，还应进行科学的引导，督促生产企业的转型升级。

1.2 添加提高耐药菌的敏感性或增加抗菌谱的物质 细菌耐药性[6]又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的作用就明显下降。当长期应用某种抗菌药物时就会出现占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株大量繁殖并代替敏感菌株的情况，使细菌对该种药物的耐药率不断升高。由于抗菌药物作用机理的不同，当细菌对某种药物产生耐药性的时候，换另外一种类型的抗菌药物往往能够起到作用。一些不法厂家开始在一种抗菌药物中加入另一种或多种抗菌药物，这样不但能够恢复对耐药菌的作用，抗菌谱也能获得增加。这类非法添加与1.1中所列情况的最大区别是药物的配伍没有经典理论的支持，药物配伍情况复杂，甚至将一些有禁忌的药物进行配伍，例如氟苯尼考与磺胺类配伍毒性会增加，但这种非法添加情况仍存在，农业部制定了氟苯尼考制剂中非法添加磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶的检查方法[4]。这种非法添加的最大危害是长期使用会产生对多种药物耐药的超级耐药菌，更不利于疾病的防治。

1.3 针对同种疾病的不同症状进行添加 这种类型的非法添加是最常见的，例如在治疗上呼吸道感染的药物中加入抗菌药物、解热镇痛类药物、止咳平喘类药物；在驱虫类药物中加入抗菌药物等。有报道[2]称板蓝根注射液中检出甲氧苄啶、安乃近、氨基比林、喹诺酮类，穿心莲注射液、苦木注射液中检出安乃近，柴胡注射液、银黄提取物注射液中检出氨基比林，喹诺酮类、磺胺类、β-内酰胺类、氟苯尼考等抗菌药物中检出了解热镇痛类药物。这种做法的最大危害是临床兽医在不知情的情况下会造成某些药物的重复使用致使超剂量引起不良反应或中毒。

1.4 添加国家禁止使用的药品和其他化合物或添加人用药品 有些药品和物质是农业部禁止使用的，例如农业部公告193号[7]、560号[8]禁止使用沙丁胺醇、克仑特罗、西马特罗、呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、吗啉(双)胍(病毒灵)、利巴韦林、玉米赤霉醇等。农业部公告第2292号[9]规定在食品动物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星4种兽药。农业部公告第 2638号[10]规定停止在食品动物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂等3种兽药。但是有些非法厂家仍在兽药中添加这些非法的物质，以抗病毒类、促生长类较为常见，例如柴胡注射液[4]中添加金刚烷胺、中兽药散剂[4]中添加喹乙醇等。此类非法添加性质最恶劣，严重影响了畜禽产品质量安全，应依法从重处理。

2 兽药非法添加判定时需要注意的几个问题

兽药非法添加是一种违法行为，也是近年来兽药市场上被关注的问题。随着国家法律法规的完善及监管力度的加强，尤其是兽药二维码追溯系统的实施，已经得到了较好的遏制，但该情况仍有发生，监测力度仍需加强。有添加就有检出，但有检出却不一定是非法添加，兽药非法添加判定时需要注意以下几个问题，防止出现误判给生产企业带来不必要的损失影响畜牧兽医执法部门的公信力。

2.1 被检出化合物是否属于有关物质的范畴 兽药有关物质是指在兽药生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等杂质，在目前的科技手段下这些杂质还无法完全去除，只能将其控制在允许的限度范围以内。例如氟苯尼考有关物质项下规定[11]各杂质的总和不得过2.0%，单个杂质不得过0.5%，甲砜霉素就是氟苯尼考中常存在的起始原料杂质；再例如硫酸庆大霉素有关物质项下规定含西索米星不得过2.0%，小诺霉素不得过3.0%。因此兽药中有化合物被检出时应先考虑被检出的化合物是否属于有关物质的范畴，具体可以查看现行《中华人民共和国兽药典》兽药原料药有关物质项下的规定，必要时可以咨询相关兽药专家。假如被检出物属于有关物质的范畴且在标准规定的限度以内，这种兽药就是合法合规的，假如超出了标准规定的限度，一般情况下应认定为不合格的劣药，不属于非法添加的范畴。

2.2 被检出化合物的含量是否具有临床意义 非法添加是一种有意为之的行为，目地就在于增加临床疗效，如果被检出的化合物含量极低不具有临床意义，判定就需要慎重了。我国兽药生产目前并不要求一个品种一条生产线或车间，依据《兽药生产质量管理规范》《兽药生产质量管理规范检查验收办法》《兽药GMP检查验收评定标准》的规定，不同品种、不同规格的产品不得在同一操作间同时生产，但生产完某个产品进行彻底的清场和清洁之后生产其它产品是允许的。随着检测技术的发展，高效液相－串联质谱法[12]被用于非法添加的检查，其检出限能达到1µg/kg(十亿分之一)，由于车间、设备、通风系统等是公用的，经过清场和清洁后有时还是能检出上批次的遗留物，清场和清洁不够彻底的情况就更为严重了。这种情况往往被检出物含量极低且不具有均匀性，同一品种的不同批次被检出物大都不同且无规律可言。目前我国兽药非法添加检测标准暂无判定限，只有检出限或定量限，当检出数据较低时应征询兽医技术专家意见，看其是否具有临床意义后再进行判定，不具有临床意义不应判为非法添加。

2.3 检测实验室是否具有兽药非法添加检测资质 （1）检测实验室是否具有兽药非法添加检测资质应该是必须考虑的问题，随着第三方检测实验室的崛起，一些检测实验室在不具备兽药非法添加检测资质的情况下进行了该业务的受理。大多参照饲料中添加药物的标准或畜产品中兽药残留的标准进行检测，检测质量无法保障，兽药、饲料、畜产品是三个不同的东西，基质完全不一样，其检测标准不可混用。一个合规的兽药非法添加检测实验室应该在计量认证(CMA)时通过其相应的参数，否则其出具的检测数据不具有任何意义。（2）在计量认证中通过兽药非法添加检测参数的实验室检测时还应使用法定标准，目前兽药非法添加的法定标准大多以农业部公告的形式发布，例如2019年发布了农业农村部公告第169号[13]公布了《兽药中非法添加药物快速筛查法(液相色谱－二极管阵列检测法)》。法定检测方法包含了显微镜检查法、薄层色谱法、液相色谱－二极管阵列检测法、液相色谱－串联质谱法等，检验药物也基本涵盖了常见药物。但兽药非法添加情况复杂，无法定检测标准的情况时有发生，使用非标方法再所难免。非标方法应按照计量认证的要求进行充分的实验验证，走相关程序后征得客户的同意方可使用。假若是监督抽检这里的客户除了指委托方还应包括被抽检单位和产品生产企业。

3 结语

我国是人口大国，畜禽产品需求量大，兽药的质量直接影响到食品安全，兽药非法添加给畜牧业带来了极大的安全隐患，应加大执法力度，严肃处理决不姑息，引导兽药产业健康发展。在非法添加判定时应本着客观公正的原则，充分考虑被检出化合物是否属于有关物质的范畴、被检出化合物的含量是否具有临床意义、检测实验室是否具有兽药非法添加检测资质等因素综合判定，既不让非法企业漏网也不让合法企业受冤枉，综合提高畜牧兽医执法部门的公信力。

[1] 农业农村部. 中华人民共和国农业农村部公告第97号[Z]. 2018.

[2] 李树纲, 金录胜, 汪洋等. 我国兽药处方外非法添加物质现状分析[J]. 甘肃畜牧兽医, 2016, 46(15): 24-27.

[3] 磺胺增效剂－甲氧苄胺嘧啶(TMP)[J]. 医学研究通讯, 1972(3): 24-25.

[4] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第2448号[S]. 2016.

[5] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第2451号[S]. 2016.

[6] 陈代杰. 细菌耐药性－全球瞩目的焦点[J]. 药学进展, 2018, 42(6): 401-403.

[7] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第193号[Z]. 2002.

[8] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第560号[S]. 2005.

[9] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第2292号[Z]. 2015.

[10] 农业部. 中华人民共和国农业部公告第2638号[Z]. 2018.

[11] 中华人民共和国兽药典委员会. 中华人民共和国兽药典[S]. 2015年版.

[12] 董玲玲, 于晓辉, 范强等. 兽药制剂中非法添加化学药物现状及检测技术研究进展[J]. 中国兽药杂质, 2017, 51(3): 11-14.

[13] 农业农村部. 中华人民共和国农业农村部公告第169号[S]. 2019.

（2019–07–29）

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1007-1733(2019)10-0064-03