中药联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗中晚期肺癌研究进展

唐 末，王淑美，任 静

（1.重庆医科大学中医药学院2016级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学中医药学院，重庆400016；3.重庆医科大学中医药学院2018级硕士研究生，重庆 400016）

肺癌由两种主要的组织学亚型组成，即非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌。与SCLC相比，NSCLC的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。NSCLC占所有肺癌的80%左右，大多数发现时已处于中晚期，5年生存率低。随着医学的不断发展，NSCLC在分子水平，包括EGFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF、MET等突变进一步被定义。研究显示，中国大陆人群中50.2%的NSCLC患者存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的高表达性[1]。EGFR是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其通路活化后能影响细胞的增殖、分化和凋亡，且对血管的形成及信号的传导具有影响作用。其最常见的突变位点为外显子19和21，被称为经典型突变，约占90%，其余的10%为外显子18和20的突变。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是目前治疗肺癌最具有代表性的靶向药物，且已有研究表明EGFR-TKIs可阻断EGFR信号通路而发挥抗肿瘤作用[2]。具体表现在能延长无进展生存期（progression free survival，PFS）以及提高疾病控制率（disease control rate，DCR）[3]。但是，对EGFR-TKIs获得性耐药成为大多数患者疾病进展、治疗失败的根本原因[4]。对于一线使用EGFR-TKIs的患者来说，一半以上耐药的患者是因为出现了T790M，其他机制可能还包括C-met 扩增、小细胞性转化等。因此，如何延缓EGFR-TKIs的耐药性是亟待解决的问题。研究表明，中药可通过多靶点的整体调节而调控机体内环境，从而延缓耐药[5]。现对中药联合EGFR-TKIs治疗中晚期肺癌研究进展综述如下。

1 中药提取物

大黄。味苦，寒，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐淤通经的功效。大黄素为掌叶大黄的根茎，是从大黄中提取的单体。欧阳学农等[6]研究发现，用持续诱导的方法构建NSCLC对EGFR-TKIs耐药的细胞株 HCC827/GR，采用新型四唑氮比色法（MTS）检测吉非替尼（1 μmol/L）、大黄素（30 μmol/L）及两药联合处理的细胞株，观察48h后细胞增殖能力的变化。使用蛋白质印迹法（Western blot）检测细胞株中相关蛋白水平表达，结果发现两药联用与单药比较能明显抑制 HCC827/GR 细胞株相关蛋白的表达，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明大黄素可逆转EGFR-TKIs治疗NSCLC的耐药。

红豆杉。别名紫衫，味淡，性平，具有利尿消肿，消肿散结的功效。其植物体内提取的紫杉醇及其衍生物是得到广泛认可及临床普遍利用的抗癌药物。研究表明，紫杉醇主要作用机制是能在有丝分裂阶段使快速分裂的肿瘤细胞固定，从而进一步破坏微管，使肿瘤细胞停滞在G2-M期，进而阻断肿瘤细胞的复制，发挥抗肿瘤的作用[7-8]。舒琦瑾等[9]报道南方红豆杉水提物可能通过下调EGFR/MAPK信号通路来抑制A549移植瘤的生长。并且其研究已发现南方红豆杉物能明显下调A549细胞EGFR磷酸化残基pEGFR的表达，进而发挥诱导凋亡的作用[9]。

姜黄。味辛苦，性热，具有活血行气，通经止痛的功效。姜黄素是从姜黄、郁金等植物根茎中提取的一种酚类衍生物，研究表明其可通过多个细胞信号分子的作用，进而抗血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤的作用[10]。盛琦等[11]报道了姜黄素对靶向药耐药NSCLC细胞株PC9/G2耐药性的作用和机制。结果表明，姜黄素联合吉非替尼的细胞存活率比单用靶向药有所降低，联合组的Caspase-3凋亡蛋白活性明显提高，PI3K表达水平显著下降，说明姜黄素对PC9/G2具有耐药逆转作用。

2 中药制剂及汤剂

回生口服液。由益母草、红花、水蛭（制）、花椒（炭）、三棱（醋炙）等20多味中药组成，具有消癥化瘀功效。杨轩璇等[12]研究回生口服液联合吉非替尼治疗晚期NSCLC的联合组与单用吉非替尼的对照组，出现皮腹泻、皮疹等不良反应联合组发生率低于单用吉非替尼的对照组（P＜0.05）。

金复康口服液。由黄芪、北沙参、麦冬、女贞子（酒制）、山茱萸等12味中药组成，具有益气养阴、清热解毒功效。孙玺媛等[13]通过血清药理学方法研究金复康口服液对肺腺癌PC-9细胞和吉非替尼获得性耐药的PC-9R细胞株的作用。分为金福康口服液联合吉非替尼的联合组以及单用吉非替尼的单药组。结果表明，金复康口服液能抑制PC-9肺腺癌细胞和吉非替尼获得性耐药的PC-9R细胞的生长。联合组和单药组相比，p-EGFR 在蛋白质及核酸水平的表达降低差异有统计学意义（P＜0.05），提示金复康口服液能够逆转吉非替尼的获得性耐药。

参一胶囊。成分以人参皂苷Rg3为主，具有培元固本、补益气血功效。刘浩等[14]报道参一胶囊联合吉非替尼的联合组和单用吉非替尼的单药组的临床疗效。结果中位PFS联合组（132.00±6.22）天、对照组（112.00±9.39）天，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组的不良反应更低。

扶正抗癌方。为江苏省名中医茆俊卿教授根据多年临床经验总结的自拟方。以香砂六君子汤为主方，有益气补中、健脾益肺、活血化瘀、化痰散结、清热解毒功效，丹参、藤梨根、白花蛇舌草、野葡萄活血化瘀，清热解毒，灵芝、生地补肾益肺，黄精扶正。诸药合用，共奏扶正抗癌之效。柴小姝等[15]治疗51例EGFR基因突变的中晚期NSCLC患者，随机分为扶正抗癌方联合吉非替尼的联合组和单用吉非替尼的单药组。结果联合组较单药组的总生存期（overall survival，OS）与PFS与明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。

肺岩宁方。为上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科徐振晔教授自拟 方，有益气养精、解毒散结的功效，由黄芪、山慈菇、灵芝等11味中药组成。康小红等[16]治疗EGFR突变的晚期肺腺癌40例，分为吉非替尼/厄洛替尼联和肺岩宁方的联合组和单用吉非替尼/厄洛替尼组。结果联合组较单药组其mPFS显著延长。

3 讨 论

肺癌属中医“息贲”、“肺痈”、“肺瘘”等范畴。病因病机为正气虚损，肺气郁结于胸中，聚湿生痰，痰湿积郁肺中，长久不化而凝结成块。近年来，随着医学水平的不断提高，靶向疗法成为治疗肺癌的常用方法。然而，临床研究发现，许多患者经EGFR-TKIs治疗平均 10～14 个月后，疾病进展，临床即称为获得性耐药[17-18]。中药具有抗肿瘤的作用，且中药联合EGFR-TKIs能增强疗效。中药制剂、中成药或中药汤剂联合靶向药治疗中晚期肺癌取得较好临床疗效。但中药联合靶向药物的抗肿瘤作用究竟是中药本身的抗肿瘤作用，还是与靶向药联合后延缓了靶向药的耐药，须进一步研究。