针灸辅助生殖功能的国内研究进展

陈滢如,李春华,赵丹

针灸辅助生殖功能的国内研究进展

陈滢如1,李春华2,赵丹3

(1.中国中医科学院针灸研究所,北京 100700;2.首都医科大学电力教学医院,北京 100073;3.上海气功研究所,上海 200030)

计算机检索中文数据库中2007年1月至2018年5月国内中文科技期刊发表的针灸在辅助生殖领域应用的文献。分析发现针灸疗法在改善卵子质量、降低OHSS发生率、提高胚胎移植临床受孕率、改善子宫容受性方面具有积极作用;但相关机制研究有待深入;设计严谨、大样本高质量的临床研究亟待开展,为针灸进一步在辅助生殖领域的应用提供有力证据。

针灸疗法;辅助生殖;不育,女性;不孕症;综述

目前临床上以体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)为代表的辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)为众多不孕患者及家庭带来福音[1],但卵巢反应低下、胚泡着床障碍等瓶颈问题依然突出,使得IVF-ET抱婴率(take baby homerate, TBHR)在20%～30%徘徊不前[2]。因此如何提高IVF-ET的成功率成为研究的关注点。近些年补充替代医学尤其是针灸在西方国家逐步得到重视[3],欧洲的一项研究表明针灸在国外的认可度较以往有很大的提升[4]。在欧美部分国家,针灸在生殖医学中的研究也正在蓬勃开展[5]。国内针灸在辅助生殖领域的应用研究现状如何呢?本文将对国内近10年的现状做一介绍和分析,以期为国内针灸研究者提供借鉴和参考。

1 文献检索

计算机检索,以针刺/针灸+辅助生殖/试管婴儿/卵巢/子宫内膜/精子为检索字段,分别从关键词、摘要、题目途径对中国期刊全文数据库(CNKI)、维普资讯中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中2007年1月至2018年5月发表的针刺与ART领域相关研究的文献进行检索。

2 针灸对卵巢的影响

2.1 改善卵子质量

卵子质量直接影响治疗结局,是辅助生殖技术的重要环节。目前针灸治疗对卵子质量产生影响的研究主要集中在促排卵、促卵子成熟、促卵泡发育等方面。崔薇等[6-7]给接受IVF-ET助孕的患者在控制性超排卵前以及控制性超排卵前的过程中加用电针疗法,主穴为关元、子宫、三阴交;研究发现在IVF-ET过程中配合电针可改善卵子质量,优质胚胎率高于对照组;电针组不仅临床妊娠率高于对照组,而且Gn的用量亦明显减少。梁基源等[8]以针刺补肾调冲法为治则,将70例排卵障碍患者随机分为治疗组和对照组,治疗组采用针刺治疗,取穴三阴交、关元、中极、气海、血海、肾俞、命门;对照组口服克罗米芬。研究发现针刺组排卵率达到89.4%,显著优于对照组。梁荣伟等[9-10]以多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者为研究对象随机分为治疗组和对照组,观察不同方法对PCOS患者卵泡成熟度的影响。对照组单纯采用促排药物,治疗组在药物基础上加用穴位针刺及穴位封闭,取妇科穴、灵骨穴、三阴穴、血海穴,于月经干净第2～3天后开始针刺,隔日1次,10～15次为1个疗程。研究发现针刺组卵子回收率、卵子成熟率、获卵数均优于对照组;穴位针刺及封闭联合辅助生殖技术能明显改善PCOS患者卵巢功能,卵子成熟度明显提高,改善患者内分泌激素水平,是治疗PCOS不孕症的有效新方法。傅海扬等[11]采用回顾性对照研究,80例患者分为针灸组和对照组,对照组采用中药调周＋克罗米芬＋人绝经期促性腺激素＋人绒毛膜促性腺激素,针灸组于卵泡直径接近16 mm时在对照组的基础上加用针刺,选穴子宫、气海、关元、三阴交、子宫上2寸,电针,连续波,每次30min,直至排卵。研究发现针灸有助于排卵、提高受孕率,减少并发症,起到与人绒毛膜促性腺激素相似的作用。王瑾等[12]将88例IVF-ET患者按就诊单双数顺序分成治疗组和对照组,以探讨针灸对IVF-ET结局的影响。对照组采用微刺激,治疗组在对照组的基础上采取针灸治疗,经期第3天开始进行分阶段治疗,按照月经周期分3个阶段取不同穴位;研究发现治疗组获卵率、优质胚胎率及内膜厚度均优于对照组。

上述研究提示,针刺在促排卵过程中有助于卵子发育、卵子成熟及排卵,提高受孕率;对卵巢具有与促排药物相似的促进作用。

2.2 预防OHSS的发生

卵巢过度刺激综合征(Ovary hyperirritant syndrome, OHSS)是传统药物促排卵过程中较为常见的并发症,研究发现传统的药物促排卵方法对激素的分泌、卵子的发育均有不同程度的不良影响,并有20%接受促排卵的患者会并发卵巢过度刺激综合征,对患者的身心产生较大的不良影响[13]。

洪艳丽等[14]将109例行体外受精患者分为针刺组、对照组,观察电针在辅助生殖技术运用过程中对妊娠结局及OHSS发生的影响。对照组采用长方案超促排卵,针刺组在对照组的基础上接受电针治疗(从用药日至移植日)取穴足三里、血海、关元、三阴交、子宫穴、气海及中极,疏密波,每日1次,每次30 min;研究发现电针辅助治疗能有效防治IVF过程中OHSS发生,且不影响IVF-ET优胚率及妊娠率。何晓霞等[15]以接受IVF-ET或者ICSI-ET治疗的不孕症患者作为研究对象,观察IVF-ET治疗的过程中针刺治疗对OHSS发生所产生的影响。针刺组在患者注射Gn第1日开始至胚胎移植日接受针刺治疗,取卵当天不进行针刺。主穴选取关元、中极、子宫、归来、内关、合谷、足三里、地机、三阴交,配穴根据患者辨证选取;胚胎移植日选用内关、地机、太冲、百会、归来,移植后选用足三里、三阴交、血海、合谷,配穴根据患者辨证选取;发现针刺组OHSS发生率低于对照组,胚胎移植日血清E2水平低于对照组,研究者认为针刺辅助治疗对降低IVF-ET治疗过程中OHSS的发生起到一定的作用。崔薇等[16]将217例行IVF-ET的PCOS患者随机分为电针组和对照组,电针组在长方案超促排卵的基础上加用电针,直至取卵日。取穴肾俞、气海、足三里、三阴交、内关、子宫。研究发现电针组促排药物用量及用药时间低于对照组,临床妊娠率提高8.36%,OHSS发生率(7.84%)低于对照组(11.22%)。

目前的研究提示针刺介入对减少或降低药物促排过程中产生OHSS的发生率有着积极的调节作用。

3 针灸对子宫的影响

宫腔内环境如内膜厚度、内膜血流等方面对移植结局产生重要影响。董纪翠[17]以卵泡发育不良患者为研究对象,观察电针对患者子宫内膜及卵巢血流动力的影响,研究将52例患者随机分为电针组及克罗米芬组,电针组于月经周期第8天开始治疗,选用关元、中极、子宫(双)、归来(双)、三阴交(双),连续针刺10 d。研究发现电针可积极改善子宫内膜厚度、卵巢动脉血流,并优于克罗米芬组。徐金龙等[18]以IVF-ET反复移植失败患者为研究对象,观察分期针灸对患者子宫内膜厚度的影响。72例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组月经期取合谷、三阴交、肝俞、肾俞、次髎,灸八髎穴;滤泡期取肓俞、子宫(灸)、三阴交、足三里、太溪、然谷(灸)、后溪;排卵期取水道(电针)、归来(电针)、中极、足三里、阴陵泉、太冲、合谷、头皮针生殖区、关元(药饼灸);黄体期取三阴交、至阳、膈俞、肾俞(灸)、列缺、照海、八髎穴(灸)。每次留针30 min,每周3次,1个月为1个疗程,共治疗3个疗程。对照组口服戊酸雌二醇片,疗程3个月。研究发现,两组患者子宫内膜厚度均有所增加,治疗组优于对照组;治疗组临床妊娠率高于对照组;认为分期针灸疗法能改善子宫内膜厚度,促进子宫内膜生长,有利于胚胎着床,提高临床妊娠率。

4 针灸对受孕的影响

4.1 对胚胎移植的影响

张明敏等[19]采用随机单盲对照设计,将210例接受体外受精或卵母细胞单精子注射的患者随机分为针刺组、安慰针刺组、空白对照组,以子宫结合带收缩频率和受孕率为结局评价指标,观察探讨在胚胎移植后进行针刺对受孕率的影响;针刺组选用体穴,在胚胎移植前后选用两组不同穴位分别进行干预,每次治疗时间25 min,每10 min行针1次,安慰针刺组采用与针刺组相同腧穴的非刺入性对照,空白对照组在胚胎移植后静卧25 min;研究发现针刺组子宫结合带收缩频率显著低于其他两组,而受孕率(44.3%)显著高于其他两组,提示针刺疗法有利于改善助孕技术的受孕率。陈军等[20]采用随机对照研究设计,观察电针对卵巢低反应或储备下降患者接受体外受精后卵细胞质量及妊娠结局的影响;60例患者随机分为电针组和对照组,两组均给予拮抗剂方案促排卵,电针组在此基础上加用体穴电针治疗;研究发现电针组HCG注射日血清E2水平、受精率、卵母细胞成熟率、优质胚胎率、种植率均优于对照组;与对照组比较,电针组临床妊娠率高而流产率低;研究者认为电针干预对卵巢储备下降的IVF患者有良好的临床效果,可提高卵母细胞质量及妊娠结局。陈芊等[21]以IVF-ET患者为观察对象,以针刺与艾灸为干预方法,探讨针灸在IVF-ET过程中的应用价值。114例接受长方案治疗的患者随机分为对照组和观察组,观察组于促排卵时开始艾灸神阙穴,针刺中极、关元、气海、子宫、血海等穴,至移植日结束治疗;对照组仅用药不加针灸干预。研究发现针灸可提高优质胚胎率,改善子宫内膜的血流状态和内膜形态,从而改善子宫内膜容受性,并认为该方法有望成为改善IVF-ET治疗结局的辅助治疗手段。

研究提示针刺通过改善卵子质量、胚体质量、胚胎移植后种植率,进而提高临床受孕率,有望成为改善IVF-ET治疗结局的辅助治疗手段。

4.2 对受精的影响

除了关注针刺对胚胎移植结局的影响,亦有研究者就针刺对受精结局的影响进行了观察。高天旸等[22]观察针灸对宫腔内人工受精治疗多囊卵巢综合征所致不孕的临床结局影响;125例患者随机分为针刺组和对照组,对照组在药物促排卵的基础上行宫腔内人工受精术,针刺组在药物促排卵的基础上分3个阶段给予针刺治疗,第1阶段,于月经周期第12日或卵泡达到10 mm开始针刺,采用体穴治疗并结合辨证选取,每次治疗30 min,每日1次,直至排卵;第2阶段,于宫腔内人工受精术前30 min进行针刺治疗,留针20 min;第3阶段,于术后10 min进行针刺治疗,留针20 min,3个阶段留针期间均每10 min行针1次,且取穴各不相同;研究发现针刺组周期排卵率、妊娠率均显著高于对照组,黄素化未破裂卵泡发生率显著低于对照组,研究者认为针刺配合宫腔内人工受精术可有效提高多囊卵巢综合征患者的受精率并提高临床妊娠率。崔薇等[6-7]的研究发现在IVF－ET过程中配合电针,电针组受精率、优质胚胎率均高于对照组,且电针组的临床妊娠率亦高于对照组。

5 针灸对取卵镇痛的影响

有研究者关注在取卵过程中针刺镇痛的使用及效果。孟平等[23]将316例接受体外受精和胚胎移植的不孕症患者随机分为针刺复合麻醉组、单纯杜冷丁组,针刺复合麻醉组分别进行2次针刺治疗,①取卵前1日进行体穴电针治疗,频率2/15 Hz,强度以患者舒适为度,先取背侧腧穴针刺电针30 min,再取腹侧腧穴电针30 min,②取卵当日,于取卵前30 min在肌肉注射杜冷丁50 mg的基础上先进行30 min背侧腧穴电针治疗(方法同前),再行腹侧腧穴电针30 min,与此同时进行取卵术,在手术过程中依患者情况追加电针刺激量;单纯杜冷丁组于取卵术前30 min行肌肉注射杜冷丁50 mg;研究发现针刺复合麻醉组在疼痛等级和疼痛积分方面显著优于单纯杜冷丁组,且术后1 h和术后2～5 h腹痛发生率低于单纯杜冷丁组;研究者认为在经阴道超声引导下的取卵术中,针刺复合麻醉具有安全、高效、术后恢复快、不良反应小的优点,是一种可供选择的麻醉镇痛方法。陈前琼等[24]将134例接受IVF-ET助孕的门诊患者随机分为针药组和药物组,以观察电针在取卵术中辅助镇痛的效果。两组患者均在术前30 min肌肉注射杜冷丁50 mg,针药组在注射后予电针治疗,取穴百会、疼痛穴(右)、三阳络(右)、足三里(右)及耳穴子宫(右),连续波,术中全程留针。研究发现在B超引导下的经阴道取卵术中,电针具有较好的辅助镇痛效果,并可缓解因杜冷丁引起的眩晕、恶心、呕吐等不良反应。

6 其他

相对于临床研究,基础研究开展得相对较少。刘新玉等[25]以胚泡着床数为观察指标,探讨针刺对提高辅助生殖技术的作用机制。60只孕鼠随机分为正常组、模型组及针刺组,模型组与针刺组于大鼠妊娠第1天及第2天分别皮下注射米非司酮注射液,针刺组于妊娠第1天开始进行体穴针刺治疗,连续治疗7 d,每次治疗25 min,每5 min行针1次;研究发现针刺组妊娠率及平均着床胚泡数均显著高于模型组,针刺组子宫内膜发育与正常组相似,而模型组子宫内膜发育不良,提示针刺可在一定程度上逆转米非司酮抗着床的作用,并促进大鼠胚泡着床及发育。并认为针刺改善大鼠胚泡着床障碍机制可能与针刺调节大鼠体内性激素及其受体表达有关[26]。何丹娟等[27]研究证实,针刺组与针刺穴旁组比较,针刺组能显著提高米非司酮诱导的胚泡着床障碍模型大鼠的着床率及平均着床胚泡数,并能使其子宫内膜血管内皮生长因子的表达显著增加。

有研究者从文献角度对针刺辅助生殖的作用进行总结分析。霍君怡等[28]通过对已发表文献的分析总结,认为目前有较充足的临床研究表明针刺在预防OHSS方面有效。郭佳等[29]对2002—2007年发表的针刺与ART结合的临床随机对照研究进行了分析,发现该5年间的研究初步显示胚胎移植前后针刺有可能提高辅助生殖的孕育率,但缺乏大规模、高质量的临床研究加以证实;不同时间点针刺,对受孕率的影响尚未得出较为一致的结论。王学乾等[30]回顾近5年针灸应用于IVF- ET的临床报道,认为针灸在改善卵巢发育、调节子宫内膜容受性、减少术后并发症等方面具有独特优势。胡秋兰等[31]系统评价了针灸改善子宫内膜容受性的有效性,共纳入文献8篇,累计可纳入病例807例,采用Revman5.3软件进行Meta分析,发现单用针灸治疗或联合其他治疗方法对子宫内膜容受性有较好的改善作用。戴泽琦等[32]对2007—2016年发表的针灸影响子宫内膜容受性的国内外研究进行总结分析,认为针灸通过提高胞饮突表达、增加薄型子宫内膜厚度、提高雌孕激素水平及其受体表达等途径,能影响子宫内膜容受性,为胚胎着床提供良好条件,从而提高妊娠率。

7 讨论

从目前的临床研究来看,可以得到以下信息,针灸干预可改善卵子质量、促进卵泡发育及排卵,可有效预防或降低OHSS的发生;通过改善子宫血流及内膜厚度进而改善子宫容受性,可提高胚胎移植临床受孕率;提高受精率及优质胚胎率;在取卵过程中具有较好的辅助镇痛效果,并可缓解因药物引起的眩晕、恶心、呕吐等不良反应。

目前检索得到的临床试验研究几乎均采用RCT设计,其设计目的主要是评价针刺辅助生殖的临床效力,明确干预方法的特异性作用。但目前的治疗方法大多采用“在药物的基础上加用针灸”模式,对照组为药物干预,这种设计模式在疗效评价时并不能单纯体现针灸的效应,而是针灸＋药物的混杂效应,即在现有药物治疗的基础上加用针灸是有效的;同时,临床样本量亦有待扩大;若想明确针灸的确切疗效尚需进一步设计严谨合理大样本研究来验证。

相对于临床研究,基础研究明显不足。虽然临床研究得出针灸在改善卵子质量、IVF-ET临床结局、提高子宫内膜容受性等方面具有积极作用,在具体作用机制研究方面尚停留在从激素、子宫血流层面进行分析和探讨,具体深入的分子生物学机制尚待开展。

系统评价是一种建立在临床流行病学和循证医学基础上的研究方法,该评价通过综合原始报告的数据进行定性分析,可以较全面而准确掌握该项研究临床疗效的真实性程度及其可应用性,并可准确做出有效、无效等结论。胡秋兰等[31]就针灸改善子宫内膜容受性的有效性进行了系统评价,得出了积极结论,即单用针灸治疗或联合其他治疗方法对子宫内膜容受性有较好的改善作用。在系统评价过程中,研究的异质性、临床问题的确定、研究策略、对照组的设定、结局指标评价等问题均可影响分析结果,因此,后续当有更多高质量临床研究被纳入到系统评价中时,研究结论是否还能保持不变,亦有待验证。

综上所述,基于目前的研究,可认为针灸疗法在改善卵子质量、降低OHSS发生率、提高胚胎移植临床受孕率、改善子宫容受性方面具有积极作用;但相关机制研究有待深入;设计严谨、大样本高质量的临床研究还亟待开展。

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2018-12-06

北京市自然科学基金资助项目(7174324)

陈滢如(1981—),女,主治医师,Email:tcmacu@163.com

1005-0957(2019)05-0578-05

R246.3

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.05.0578