产后出血药物治疗进展＊

徐崧圆，应小燕

产后出血是指产妇经阴道分娩后24 h内出血量≥500 ml或剖宫产胎儿娩出后24 h内出血量≥1000 ml［1］，是导致孕产妇死亡的首要原因，在产后24～48 h为其危险期，若不能及时救治，将危及母婴生命安全。自20世纪90年代以来，由于医疗水平和科学技术的发展，我国的孕产妇死亡率已较前下降，但仍是一个需要重视的问题，药物治疗是产后出血的第一道防线，无效后才考虑保守手术治疗甚至子宫切除，因此，安全有效的药物选择至关重要。现就目前较常用的药物及其治疗综述如下。

1 缩宫素

1.1 缩宫素 缩宫素（催产素，oxytocin）作为多个国家指南中用于治疗产后出血的一线药物，临床应用普遍，以往文献可证实对产后出血的治疗和预防有效且安全［2］。缩宫素的原理是激活子宫平滑肌的缩宫素受体［3，4］。 增强子宫平滑肌收缩张力，提高收缩频率从而达到止血效果。缩宫素起效快，价格便宜，不良反应少，半衰期仅3～4 min左右，作用时间相对较短，因此可多次使用，我国指南推荐用法为10～40 U缩宫素加入500～1000 ml液体滴注或直接10 U肌肉注射，但总剂量不超过40～60 U，超过60 U会出现严重的不良反应如水中毒、冠状动脉缺血、血压升高等［5］。然而缩宫素进入人体后易被缩宫素酶灭活，结合位点也有限，当药物浓度饱和后不再对子宫收缩起到促进作用，且对子宫下段的刺激欠佳，因此建议与其他药物互补配伍使用，利用不同作用机制发挥其促进宫缩的作用，通常强调第三产程合理应用该药［6，7］。 Mousa［8］认为与米索前列醇相比，静脉滴注缩宫素的治疗效果更佳，并且治疗原发性产后出血时引起的不良反应较少。

1.2 卡贝缩宫素 卡贝缩宫素（carbetocin）相较于缩宫素具有作用时间长、止血迅速的优点，也有指南推荐用其作为一线药物［9］，然而如若大剂量使用宫缩剂后效果不佳，再用卡贝缩宫素结局也会不满意。Chen［10］回顾性分析1568例剖宫产患者利用卡贝缩宫素预防产后出血的有效性，证明预防性使用卡贝缩宫素与缩宫素相比，后续需要补充的宫缩剂更少，输血量也更低。 Elbohoty［11］对接受卡贝缩宫素、米索前列醇及缩宫素治疗的三组剖宫产患者进行研究，结果同样表明在后续需要补充的宫缩剂方面，卡贝缩宫素优于其他两者，在减少出血量方面，卡贝缩宫素与缩宫素效果相当 （RR 0．41，95%CI 0．14～1．25）， 优 于 米 索 前 列 醇 （RR 0．21，95%CI 0．07～0．58）。 这些结果表明卡贝缩宫素具有作用时间更长、代谢慢的优点，因此后续需要的维持剂量更低、使用其他促宫缩的措施也更少，在并发症方面，卡贝缩宫素引起心律失常、产后发热的发生率较低［12］，因此也有文献认为安全性较传统缩宫素更佳［13］。

2 前列腺素类制剂（PG）

2.1 麦角新碱 马来酸麦角新碱属于半合成麦角生物碱。其作用机制，刺激子宫平滑肌产生兴奋作用使子宫肌层收缩，并且对子宫下段收缩作用较好，目前已重新应用于临床。由于我国“二孩政策”放开，瘢痕子宫分娩量增多，因子宫下段瘢痕处肌纤维收缩差，产后出血风险增加，麦角新碱成为瘢痕子宫预防产后出血较为理想的药物选择，该药可对宫颈、子宫下段产生较为持久的作用，研究发现剖宫产术中额外肌肉注射0．25 mg麦角新碱较单纯静脉应用10 U缩宫素的产后出血发生率更低（P＜0．001），且恶心呕吐、血压升高等不良反应方面差别无统计学意义（P＞0．05），安全性及有效性较为可靠［14］。 Koen［15］也进行了单纯应用缩宫素与缩宫素联合麦角新碱预防剖宫产产后出血的研究，研究组的输血率低于对照组（P=0．01；相对风险=2．78；95%置信区间 1．21～6．4），建议计划剖宫产中使用麦角新碱预防产后出血。另有Meta分析［16］比较米索前列醇、麦角新碱、缩宫素预防产后出血的效果，证实在产后出血发生率方面麦角新碱组低于米索前列醇组，但在严重产后出血发生率中三者差异不明显（1．2%vs 0．76%，RR=1．55，95%CI （0．78，3．07），P=0．21）。

2.2 欣母沛 欣母沛是卡前列素氨丁三醇注射液的学名，具备天然的前列腺素F2α和氨丁三醇，卡前列素与传统前列腺素相比，助宫缩效果更好，同时可抑制15－羟脱氢酶的灭活，延长作用时间，能够有效、持久地刺激包括宫颈和子宫下段肌层在内的全子宫肌层收缩，增强宫缩幅度和频率［17］，欣母沛不仅可纠正宫缩乏力性产后出血；对于胎盘因素的产后出血，可压迫开放的血窦，促进宫腔内开放的血管及血窦闭合从而快速止血，其机制目前尚未研究透彻，同时欣母沛可促使血小板聚集于胎盘剥离面受损的血管内皮局部，刺激多种血管活性物质释放，增强血管收缩，促进血栓形成，加速自然止血的过程。有学者认为胎肩娩出后立即肌肉注射欣母沛125μg 可有效缩短第三产程，减少失血量（P＜0．01）［18］，主要的不良反应为腹泻及恶心、呕吐等［19］。2014年《产后出血预防与处理指南》中建议对于高危患者可直接应用欣母沛作为预防出血的手段，及早使用效果更佳。

2.3 米索前列醇 米索前列醇是一种前列腺素E的衍生物，米索前列醇在产科主要用于治疗产后出血和引产，一般给药途径为 0．2～0．6 mg 口服、舌下含服或纳肛。米索前列醇具有吸收好、起效快、使用方便的优点［17］，并且不引起血压升高，不增加心血管系统负荷［20］，在给药的15 min内，血浆活性代谢产物米索前列醇酸水平即可达峰值，血浆半衰期表现为双相，可对产后出血，尤其产后2 h为产后出血的高峰期效果更明确，但不良反应较多，如恶心呕吐等胃肠道反应，禁用于青光眼、哮喘及过敏体质。尼日利亚和巴基斯坦进行了一项米索前列醇预防原发性产后出血的试验［21］，结果表明第三产程直肠内使用800 μg米索前列醇与肌肉注射10 U缩宫素一样有效，可减少后期的外科手术干预，对于缺乏冷链技术及无菌注射器的偏远地区或欣母沛等贵价药品难以获得的情况下，米索前列醇价格低廉，给药途径相对简便，可作为替代应急使用。也有研究［22］认为该药易引起母体不良事件如发热、寒战、恶心等，机制为通过药物转运蛋白MRP4和SLCO1B1转运穿过血脑屏障［23］，因此安全性尚待进一步商榷。

2.4 卡孕栓 卡孕栓作为卡前列素的甲酯，是PGF2α的衍生物，性质较稳定，能较好地促进子宫平滑肌收缩，并且选择性较高，半衰期较缩宫素更长，因此可更稳定地发挥止血作用。卡孕栓的用药方法简便多样，可舌下含服、直肠给药、阴道给药等，作用时间长，原理是通过增加胞质Ca2+浓度、促进缩宫素分泌，帮助胎盘剥离［24］。保加利亚的一项研究［25］证明卡孕栓可有效促进子宫收缩，并延长子宫收缩时间，减少失血量。同时卡孕栓还可具有促进膀胱及肠道平滑肌兴奋的作用，对于尿潴留和排气晚的患者更为合适，可减轻术后腹胀、肠粘连及肠麻痹的风险，然而可能有子宫收缩痛、发热、疼痛、恶心呕吐、心律失常等不良反应，临床工作人员应引为重视。

3 氨甲环酸

氨甲环酸为赖氨酸的衍生物，其作用机制为可逆地阻断纤维蛋白分子上的赖氨酸结合位点，从而对抗纤维蛋白溶酶。具有半衰期短、易于代谢、起效迅速、不影响凝血功能、廉价方便等优势，在外科、口腔科对其应用相对较广［26，27］。产后出血发生时，氨甲环酸竞争性抑制纤维蛋白与纤溶酶结合，抑制纤维蛋白凝块溶解，抑制纤溶亢进，降低D-2聚体浓度上升速度，起到止血作用且不依赖于病因。2017年美国ACOG最新的产后出血指南推荐使用该药［28］。Shakur等［29］证明静脉注射氨甲环酸可降低剖宫产及阴道分娩产妇原发性产后出血的死亡率，且并不增加血栓栓塞的风险，早期给药效果显著。Sujata［30］在当地医院进行氨甲环酸的随机双盲试验，剖宫产切皮前10 min静脉滴注10 mg/kg的氨甲环酸，观察术后补充的宫缩剂剂量及出血量，结果表明滴注氨甲环酸的患者分娩后24 h需要额外的宫缩剂更少，术后48 h内的出血量也更低，证明术前静脉应用氨甲环酸可降低剖宫产术后出血风险。然而氨甲环酸与米索前列醇类似，也可通过血脑屏障，对胎儿安全性目前尚不能完全肯定，我国2014年《指南》指出，当宫缩剂止血效果欠佳或出血考虑与创伤相关时可使用氨甲环酸进行止血。

4 益母草注射液

益母草注射液是由中药益母草提取的中成药，主要成分为水苏碱、葫芦巴碱、胆碱等，是有效的促血管生成物质［31］，具有调经、止血、助宫缩等作用，临床应用于预防和治疗子宫收缩乏力引起的产后出血［32］、妇科手术后减少子宫出血、修复流产后子宫恢复、上环、取环、月经过多等。益母草注射液的药理机制为减少细胞中抗氧自由基与钙超载，抑制血小板聚集，促进子宫平滑肌收缩，增加子宫收缩的强度及频率，常用方法为肌肉注射及宫底注射。常见不良反应有发热、寒战、恶心、皮疹、心率增快等，但总体发生率低，安全性较高。有 Meta 分析［33，34］表明益母草注射液联合应用缩宫素可显著降低术后2 h 内出血量，均数差（MD）=-21.81，95%CI（-37.05~-6.58），MD=-53.04，95%CI-61.68~-44.39 也可减少24 h 内出血量，均数差（MD）=-25.44，95%CI-39.38~-11.51，MD=-67.81，95%CI-78.02~-57.60），并降低不良事件的发生率及产后出血的发生风险、显著减少第三产程及恶露持续时间。

5 钙剂

基础实验研究提示，钙离子是促进肌纤维兴奋收缩的重要物质，当在神经和肌肉的兴奋-耦联过程中缺乏时，子宫平滑肌有效动作电位难以形成，易发生产后出血［35］，孕晚期血容量增加，钙离子被稀释，血清游离钙离子排出速率及排出量也随之增多，即使应用大量前列腺素衍生物，仍有子宫收缩乏力等可能［36］。钙离子可增加缩宫素的敏感性，减少缩宫素用量，同时本身也是凝血系统中的重要凝血因子，在凝血过程中起催化激活作用，对血管平滑肌细胞具有保护作用，促进子宫收缩，压迫宫壁，关闭胎盘血窦。德国最新产后出血指南认为钙剂对治疗宫缩乏力作用明显［37］相关临床报道显示［38］产妇分娩时静脉滴注葡萄糖酸钙可提高体内钙离子浓度，提高缩宫素敏感性，减少创面出血，胎肩娩出后联合应用缩宫素、前列腺素衍生物可有效改善子宫收缩情况。由于多种宫缩剂不能在胎儿娩出前使用，钙剂可弥补这一缺陷。

6 垂体后叶素

垂体后叶素包含催产素和血管加压素两种激素，前者兴奋子宫平滑肌，压迫子宫肌层血管起到止血作用，后者直接收缩小动脉及毛细血管，可降低门静脉及肺循环压力，因此不仅用于产后出血、也可治疗肺咯血及门静脉高压引起的消化道出血、尿崩症等。产科止血常用方法为胎肩娩出后10 U加入250 ml 5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，滴速控制在0.02～0.04 U/min，也可肌肉或宫体注射5～10 U。有文献研究［39］阴道分娩过程中胎儿娩出后立即宫体注射缩宫素与静脉滴注12 U垂体后叶素相较，产后出血发生率及24 h血红蛋白下降值有显著性差异（P＜0.05），但静脉应用垂体后叶素可能有心血管不良反应，表现为用药后收缩压、舒张压上升、心率加快，对心功能不全的孕妇有诱发心衰可能，因此妊娠期高血压、妊娠合并肾炎、妊娠合并心功能不全的患者不宜使用。目前垂体后叶素用于治疗产后出血的国外文献报道尚不多，需要更多高质量的研究证据加以说明。

综上所述，产后出血的治疗原则为“先无创，后有创”，目前药物选择众多，不同国家推荐的指南也不尽相同，合理选择和及时使用止血药物是防治产后出血的重要举措。我国指南推荐的一线用药为缩宫素，卡贝缩宫素、麦角新碱、欣母沛、米索前列醇作为二线药物在必要时可联合应用，但避免盲目叠加可能引起肺水肿、心力衰竭等致死性并发症。在经济落后、冷链技术缺乏、无菌条件差的偏远地区可考虑使用廉价方便的米索前列醇。当药物加强宫缩后止血效果不明显时要重新检查胎盘胎膜是否缺损、软产道有无裂伤、凝血功能是否正常，及时发现其他原因引起或合并其他原因导致的出血，术前备血，及时输血，有条件的单位可采用孕期自体血储备后行回输，同时启动多学科合作，联系好输血科、麻醉科、介入室、检验科等其他科室，必要时行保守手术治疗甚至切除子宫，不得延误抢救的最佳时机［40-42］。