氯氮平致恶性综合征1例报告

(临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005)

抗精神病药物恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一种与抗精神病药物治疗有关的严重并发症，以高热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态改变为特征[1-3]，其发生率为0.5%～3%，典型抗精神病药物引起者多见，由氯氮平引起者罕见[4]。现将本院发生1例报道如下。

1 临床资料

患者，女性，40岁，已婚。因“发热、四肢震颤5 d，加重伴意识障碍2 d”于2017年12月9日入院。患者于2007年4月无明显诱因地出现凭空闻语，敏感多疑，认为别人在议论她、说她坏话，称有人陷害她，恐惧不安。于2007年8月首次入本院治疗，根据ICD-10精神与行为障碍诊断标准诊为“偏执型精神分裂症”，给予“喹硫平(最大剂量800 mg/d) 合并氯氮平(150 mg/d)”治疗34 d后好转出院。由于患者未坚持服药，病情反复，又分别于2011年3月及2012年10月入本院治疗，两次均给予“喹硫平(800 mg/d)合并氯氮平(100 mg/d)”治疗，病情好转后出院。第3次出院后患者自行减少药物剂量，仅服用“氯氮平12.5 mg/d”，病情加重，于2015年1月29日第4次入院，给予“喹硫平400 mg/d合并氯氮平250 mg/d”治疗124 d后，病情明显好转，于2015年6月2日出院。第4次出院后患者服用“喹硫平200 mg/d合并氯氮平50 mg/d”进行巩固治疗。2016年12月因备孕患者停用喹硫平，仅服用氯氮平50 mg/d治疗，病情尚稳定，于2017年11月24日行剖宫产术，11月27日精神症状加重，于12月2日自行将氯氮平直接加量至125 mg/d治疗，12月4日出现四肢不自主震颤、发热，进行性加重，大小便失禁，12月7日出现抽搐，体温达40℃，并出现意识障碍，无法进食，于2017年12月9日入本院。既往身体健康，无药物过敏史。病前性格内向，无神经精神疾病家族史，体格检查：体温40.6℃，脉搏140次/min，呼吸26次/min，血压102/71 mmHg，神志不清，呈浅昏迷状态，颈部抵抗感明显，气管居中，甲状腺无肿大；双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音；心率140次/min，心律规整，未闻及杂音；腹部平坦，腹软，肝脾未触及，腹部叩诊呈鼓音，肠鸣音弱；四肢肌力、肌张力高，震颤明显。病理征阴性。辅助检查：血常规示血红蛋白110 g/L，白细胞11.46×109/L，中性粒细胞百分比83.11%，淋巴细胞百分比13.02%，单核细胞百分比3.70%，嗜酸性细胞百分比0.00%，嗜碱性细胞百分比0.20%。血生化示钾2.87 mmol/L，钠164.6 mmol/L，氯121.8 mmol/L，葡萄糖10.36 mmol/L，糖化血清蛋白2.64 mmol/L，尿素氮25.04 mmol/L，肌酐210 μmol/L，尿酸615 μmol/L，二氧化碳结合力18.1 mmol/L，胆固醇7.91 mmol/L，甘油三酯3.01 mmol/L，高密度脂蛋白1.29 mmol/L，低密度脂蛋白5.46 mmol/L，α-羟丁酸脱氢酶330 U/L，肌酸激酶1 034 U/L(24～195 U/L)，谷丙转氨酶30 U/L，谷草转氨酶52 U/L，肌红蛋白354.0 μg/L。甲状腺功能示三碘甲状腺原氨酸0.4 ng/ml(参考值0.66～1.93 ng/ml)，甲状腺素8.04 μg/dl(4.2～11.33 μg/dl)，游离三碘甲状腺原氨酸1.45 pg/ml(1.57～5.53 pg/ml)，游离甲状腺素14.34 pmol/L(9.3～23.4 pmol/L)，促甲状腺素0.13 uIU/ml(0.40～4.51 uIU/ml)，抗甲状腺球蛋白抗体13.43 kIU/L(0.00～115.00 kIU/L)，抗甲状腺过氧化物酶抗体19.18 kIU/L(0.00～34.00 kIU/L)。肿瘤标志物检查未见异常。心电图：窦性心动过速，心率140次/min。脑、胸部、上腹及下腹部CT示双肺轻度坠积性炎症改变，结肠胀气。颅脑CT未见异常。Francis-Yacoub恶性综合征评定量表评分为59分。诊断：偏执型精神分裂症，恶性综合征，肺炎。立即停用氯氮平，持续心电监护，物理降温，吸痰吸氧，持续导尿，给予营养支持，输液纠正水电解质平衡，应用皮质激素甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，抗生素哌拉西林钠他唑巴坦钠0.5625 g/d控制感染，并给予多巴胺激动剂溴隐亭2.5 mg，每日2次，逐渐增量，至12月13日增至20 mg/d。症状逐渐好转，血清肌酸激酶逐渐下降，12月14日，意识转清，体温恢复正常36℃。12月15日停用溴隐亭，12月17日四肢肌力、肌张力正常，肌酸激酶逐步下降至正常水平(42 U/L)。于12月20日出院。

2 讨论

该患者间断应用喹硫平合并氯氮平10年，近1年一直应用氯氮平治疗，在自行将氯氮平直接加量至125 mg/d，2 d后出现四肢不自主震颤，发热、体温高达40℃、大小便失禁，并出现意识障碍，不能进食，呼吸急促、心率增快、血清肌酸激酶升高，高达1 034 U/L。根据病史、体格检查及辅助检查可排除中枢神经系统感染、内分泌系统疾病、致死性紧张症、恶性高热症、5-羟色胺综合征等[3,5]，符合NMS的诊断。该例患者查体有双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，胸部CT示双肺轻度坠积性炎症改变，笔者认为系NMS伴发的肺部感染[5]。

Lochhead等报道1例21岁精神分裂症患者，应用利培酮6 mg/d、氯丙嗪200 mg/d治疗，治疗3周症状改善甚微，快速加用氯氮平治疗，10 d内由25 mg/d增至300 mg/d，精神症状改善，但出现肌强直、嗜睡、意识障碍、体温升高、脉搏加快、血清肌酸激酶水平达2 733 U/L，诊断恶性综合征[6]。本例患者在氯氮平由50 mg/d直接增至125 mg/d 2 d后NMS出现，这在某种程度上支持抗精神病药物剂量快速变化尤其是快速加量是NMS重要危险因素的观点[6]。氯氮平导致NMS的机制尚未完全阐明，可能与其阻断多巴胺D2受体，导致基底节和下丘脑多巴胺传递阻断有关，另外其对肾上腺素受体、5-羟色胺受体的阻断作用也对NMS的发生起作用[4]。氯氮平通过激动5-羟色胺1A受体，作用于5-羟色胺通路，引起伏隔核γ-氨基丁酸再摄取，从而抑制多巴胺神经元，导致NMS的发生[4]。

本例患者经停用氯氮平，补充液体、纠正酸碱平衡和电解质紊乱，物理降温，控制感染，多巴胺激动剂等治疗，症状逐渐好转，血清肌酸激酶逐渐下降，5 d后意识转清，体温恢复正常，8 d后四肢肌力、肌张力正常，血清肌酸激酶逐步下降至正常水平。

本例提示，临床在应用氯氮平时，应缓慢加量并严密观察NMS的发生，早发现，早处理。