β-内酰胺类抗生素致剥脱性皮炎并溶血性贫血、胆结石1例报告及文献复习

徐玲玲，巴宏军，唐 雯，陈 孝，韩尔乔

(中山大学附属第一医院a.儿科； b.药学部，广州 510080)

发热是儿童疾病最常见的症状，基层医院常滥用糖皮质激素进行退热治疗[1]。糖皮质激素可退热，还有抑制过敏反应及免疫抑制作用，导致青霉素皮试假阴性[2]，可部分掩盖严重的过敏反应，过敏反应表现延迟且不典型，表现为严重呼吸道阻塞症状或微循环障碍，可完全不出皮疹，因此早期识别这种严重药物过敏反应十分困难。

机体对一种药物产生过敏反应后会呈现高度致敏状态2～4周，这期间使用交叉过敏的药物可诱发更严重且复杂的过敏反应。青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类均属于β-内酰胺类抗生素。已知青霉素与头孢类药物存在交叉过敏反应；青霉素与碳青霉烯类也存在交叉过敏反应，目前国内外相关报道较少。现报告中山大学附属第一医院收治的1例联合用药(包括青霉素与碳青霉烯类等)致严重过敏反应(剥脱性皮炎并溶血性贫血、胆结石)的临床特点，并行文献复习，以加深对合理使用激素的认识，重视青霉素与碳青霉烯类、头孢类抗生素的交叉过敏反应。

1 临床资料

1.1 病例资料

患儿男，4岁11个月，因“反复发热1个月余，皮疹20余天，皮疹黄染10余天，咳嗽5 d”于2017年7月17日收入本院PICU住院。有克林霉素过敏史。患儿入院前1月余(2017年5月29日)出现发热，体温最高39 ℃，伴畏寒，当地卫生院予口服阿莫西林颗粒，发热反复，伴腹痛及呕吐胃内容物1次，次日卫生院予静脉滴注青霉素(青霉素皮试阴性)+地塞米松、利巴韦林，滴完2 h后出现全身乏力、面色苍白及呼吸困难，当地医院诊断“重症肺炎、左肺实变”，予静脉滴注青霉素+甲强龙、人免疫球蛋白等处理，无好转，即转上级医院，诊断“脓毒症、重症肺炎、呼吸衰竭”，即予有创呼吸机辅助通气(2017年5月30日至6月15日)、万古霉素(5月31日至6月15日)、美罗培南(6月11—18日)抗感染，6月2日输注新鲜冰冻血浆时出现全身皮疹，予地塞米松静脉注射1次后消失，输注完血浆后再输注红细胞悬液，美罗培南3剂后(6月11日)，患儿全身出现皮疹，为针尖样及斑疹样，6月15日皮疹增多，伴高热和肢体、唇周肿胀，予停用万古霉素，6月18日肝功能进行性上升，停美罗培南，全身皮疹出现膜状脱皮，考虑“剥脱性皮炎(第1次)”，予人免疫球蛋白(6月26—27日)1 g·kg-1冲击、抗过敏治疗，患儿热退，皮疹减退，肝功能好转。7月2日起出现全身黄染，进行性加重，解浓茶样尿，再次出现发热，无血便，无呕血，腹部CT提示：肝内管扩张明显，胆囊结石。7月12日出现咳嗽，予头孢哌酮舒巴坦抗感染。入院时查体：T 37.8 ℃，P 120 次·min-1，R 26次·min-1，BP 114/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身皮肤及黏膜重度黄染，唇色苍白，全身皮肤可见陈旧性皮疹(以颈部、双腋下、双侧腹股沟及背部为主)及大片膜状脱皮，腹平软，肝右肋下1 cm可触及，边界清，质中，无压痛，脾肋下未及。实验室检查：7月17日急性感染组合示CRP 5 mg·L-1，WBC 9.8×109L-1，L 0.196，N 0.635，Hb 64 g·L-1，PLT 320×109L-1；PCT 0.21 ng·mL-1；肝功能示ALT 152 U·L-1，AST 132 U·L-1，TBIL 341.1 μmol·L-1；直接抗人球蛋白实验(IgG)弱阳性，间接抗球蛋白试验阴性；总IgE 123.39(正常值1～120)；病原体检查示CMV-DNA和EB-DNA、结核分枝杆菌、呼吸道合胞病毒、人类疱疹病毒6型、腺病毒抗体、肺炎支原体、军团菌检测均阴性。细胞免疫检查：CD3+84.8%↑，CD3+CD56+4.2%，CD56+CD16+2.1%，CD56+CD16-3.8%，NK细胞7.1%。体液免疫五项：IgA 0.66 g·L-1，IgM 0.71 g·L-1，IgG 8.74 g·L-1，C3 0.75 g·L-1，C4 0.23 g·L-1。抗核抗体阴性。血培养、痰培养均阴性。G6PD 4425 U·L-1。患儿血WBC、Hb和肝功能(ALT、AST、TBA、DBIL、TBIL)的变化见封三图1—3。骨髓涂片：增生性贫血骨髓象。腹部增强CT示：胆囊炎、胆囊结石(封三图4)。腹部彩超示：胆囊壁水肿增厚，胆囊腔未充盈，胆囊腔内强回声，考虑结石，肝脾稍大(封三图5)。患儿病情演变与用药情况见封三图6。2017年7月17日入院诊断：1)发热、皮疹、黄疸查因：脓毒症?剥脱性皮炎？(封四图7)。

1.2 治疗及结果

患者入院后继续予头孢哌酮舒巴坦(7月12—28日)、甲硝唑抗感染、护肝等处理，7月18日血红蛋白为59 g·L-1，予输注同型红细胞悬液 1 U，输血当晚患儿出现咳嗽加重，肺部啰音增多，肝大，无血尿，7月21日直接抗人球蛋白实验(+/-)，考虑溶血性贫血，予人免疫球蛋白1 g·kg-1，分3 d输注；甲泼尼龙片1 mg·kg-1·d-1口服。患儿贫血无加重，皮疹及黄疸同前。7月28日患儿再次出现发热，皮肤出现新出皮疹，渗液增多，伴皮肤广泛肿胀，肝酶上升，考虑药物所致剥脱性皮炎(第2次)，予停用可疑过敏药物(头孢哌酮舒巴坦)，8月3日始予甲强龙1 g·kg-1·d-1×10 d静脉滴注，并抗过敏，补充人血白蛋白及支持、对症处理，外用硼酸湿敷、高锰酸钾溶液浸泡等，皮肤肿胀、黄染逐渐消退，8月5日热退，病情稳定后缓慢递减甲强龙用量。住院37 d，患者痊愈出院(治疗过程皮疹见封四图8)。

2 讨论

青霉素等β内酰胺类抗生素是最常引发过敏反应的药物之一[3]，其过敏反应分为速发型和非速发型，速发型多见。青霉素所致速发型过敏反应由IgE介导，多在用药1～6 h内出现危及生命的过敏症状：主要表现为全身荨麻疹和(或)哮喘发作、喉头水肿、呼吸困难[4]。因此使用青霉素类前必须做皮试，但其结果的解读需谨慎[5-6]。青霉素皮试假阴性率为1%～3%[7]。糖皮质激素的使用是引起皮试假阴性的原因之一。有研究[8]报道使用激素后致青霉素皮试假阴性，导致不出皮疹，但是青霉素真正过敏者出现了速发型过敏反应(过敏性休克、急性呼吸窘迫综合征)。

青霉素、头孢类、碳青霉烯类都属β-内酰胺类抗生素，在结构上都具有β-内酰胺环结构，因此它们会发生交叉过敏反应[9-11]。交叉过敏反应发生率各报道有差异。一项早期研究[12]发现，碳青霉烯类与青霉素类之间的皮试交叉反应性发生率相对较高，但是患者没有进行后续激发以证实临床反应性，且该报道所采用的碳青霉烯类皮试方法也尚未得到验证。有研究[13]发现IgE介导青霉素的过敏反应，与亚胺培南和美罗培南有1%交叉过敏；2014年的一项系统评价[14]发现，854例既往青霉素反应(包括证实的、疑似的或可能为IgE介导)的患者中，4.3%的患者出现了对碳青霉烯类的任何类型的超敏反应。交叉过敏反应的可能机制为：人体初次接触过敏原后产生特异性抗体(初级应答)，渐升高，2周达到高峰，后渐下降，在这段时间内再次接触类似过敏原(包括交叉过敏的过敏原)后出现二次应答或记忆应答，出现再次的过敏反应，可表现为剥脱性皮炎、溶血性贫血等[15]。

剥脱性皮炎又称红皮病[16]，20%的剥脱性皮炎是由药物(别嘌呤、青霉素类、巴比妥类、砷和汞)导致的[16]。药物过敏所致剥脱性皮炎多为迟发型超敏反应，药物源性剥脱性皮炎在用药24 h～1个月内发生者占73.3%[17]，最慢的是在用药后第4个月出现。

本例患儿在出现青霉素过敏反应后，还处于高度致敏状态时(2周内：青霉素后11 d)予美罗培南抗感染3剂后出现过敏反应(首次剥脱性皮炎)伴药物性肝损害，鉴于患儿先前对青霉素过敏，考虑此次剥脱性皮炎为青霉素与美罗培南的严重交叉过敏反应。这与鲍妍等[18]报道的美罗培南过敏致剥脱性皮炎病例类同。患儿首次剥脱性皮炎好转后，7月29日至8月5日患儿再次出现发热，予头孢哌酮舒巴坦抗感染，患儿再次出现新出皮疹，渗液增多，伴皮肤广泛肿胀，肝酶上升，考虑药物所致第2次剥脱性皮炎，予停用可疑过敏药物(头孢哌酮舒巴坦)，考虑为β-内酰胺类的交叉过敏反应。本例患儿先后2次剥脱性皮炎发生时间与相关文献[17]报道一致。

药物引起的免疫溶血性贫血是一种罕见的疾病，主要是由于药物引起的抗体所致，药物引发的抗体可出现直接抗球蛋白试验(DAT)阳性，青霉素及头孢类均为此类作用机制的代表药物[19-20]。本例患儿曾输注2次红细胞悬液，首次在6月2日(青霉素后第4天)，因输红细胞悬液前予地塞米松抗过敏，未出现过敏反应；第2次在7月18日(头孢哌酮舒巴坦后第6天)，输注同型红细胞悬液后患儿出现肺部啰音，黄疸加重，血红蛋白下降，考虑为药物致机体致敏后所致的免疫性溶血性贫血。本例患儿溶血性贫血发生时间与BOLLOTTE等[20]发现用药物后出现药物诱导的溶血性贫血的平均时间为6 d(2 h～16 d)一致。

本例患儿在停用美罗培南2周内(13 d时)，此时仍为高度致敏状态，出现排浓茶样尿、伴全身黄疸，直接抗人球蛋白实验(IgG)弱阳性，考虑为β-内酰胺类交叉过敏所致免疫性溶血性贫血，同时合并胆结石。溶血性贫血是引起胆结石的原因之一[21]。溶血引起血红蛋白的释放，血红蛋白降解的结果是胆红素增加；胆红素与含钙的结石进一步结合形成胆结石。有研究[22]发现223例诊断为胆石病的患者，177例(79.3%)患者存在合并症。最常见的合并症是139例(62.3%)患者存在溶血性疾病。因此本例患儿因交叉过敏引起免疫性溶血性贫血，随后导致胆结石。这种情况实属罕见。

本研究警示临床医生应高度重视滥用激素的危害，加强对青霉素皮试假阴性的认识，早期识别青霉素过敏的表现，重视青霉素与碳青霉烯类、头孢类等药物交叉过敏的反应，对既往有过敏史的患者应更加谨慎，临床观察应更细致，避免交叉过敏反应的发生。临床工作中，如果青霉素皮试结果阳性，需要使用碳青霉烯类药物时，可通过2步或3步分级激发进行给药[23-24]。分级激发试验又称为试验剂量，指的是谨慎地将药物给予被认为不太可能对该药物过敏的患者。用于分级激发的起始剂量通常为全剂量的1/100或1/10，每30～60 min给予增至10倍的剂量，直到达到全治疗剂量。