蛙皮素降体温作用的研究进展

赵红阳，张量，赵凤英

（1.沈阳医学院基础医学院2014级临床专业15班，辽宁 沈阳 110034；2.基础医学院生理学教研室；3.大连花园口经济区明阳卫生院）

蛙皮素（bombesin，BN）是从欧洲铃蟾皮肤中提取出来的一种含有14个氨基酸残基的生物活性肽［1］。在哺乳类和其他非哺乳类动物的神经和内脏器官内存在与BN结构、生物学特性和生理作用相似的物质，统称为蛙皮素样肽（bombesin-like peptide，BLP）。目前研究发现哺乳动物体内的BLP有神经介素B（neuromedin B，NMB）、胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）和神经介素 C（neuromedin C，NMC）［2］，它们都属于脑肠肽范畴。

1 BN的生物学特性

1.1 BN的分布 BN广泛分布于中枢神经系统和外周组织，包括胃肠道、泌尿生殖系统、内分泌腺体、造血系统、呼吸系统和免疫细胞［3］。BN在胃肠道内的胃底黏膜含量最高，胃窦黏膜和结肠次之，空肠最低，人胃肠道内GRP主要见于胃底部、幽门部和小肠上部的肌层和黏膜层［4］。在人中枢神经系统如下丘脑、隔核、苍白球、杏仁核、中脑中央灰质及黑质内GRP的含量也较高，并已被证实在小鼠脊髓中也有表达［4］。研究者发现GRP mRNA在小鼠脊髓背侧高表达，但在背根神经节几乎检测不到，而NMB在背根神经节高表达［5］。

1.2 BN的受体分布 至今已发现的BLP受体家族有五个成员，其中在哺乳动物体内有NMB受体（neuromedin B receptor，NMB-R）、GRP受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRP-R）和BRS-3受 体（bombesin receptor subtype-3，BRS-3），这三种受体均是G蛋白偶联受体［6］，广泛存在于中枢神经系统和外周组织，且均已被克隆。在人的食道、胃肠道和胰腺中GRP和GRP-R mRNA有广泛表达［7］。GRP-R和NMB-R在大鼠脑内的分布具有特异性，GRP-R在喙侧下丘脑含量较高，尤其在视交叉上核和室旁核高表达，而NMB-R在嗅觉区域、中央丘脑核和背侧缝核分布最多，并且与其mRNA的分布一致［8］。有研究还发现GRP-R在人类肿瘤细胞胃癌、腺癌和小细胞肺癌表面高度表达［9］。BRS-3仅在中枢神经系统、外周组织及肿瘤细胞有较高表达［10］。BRS-3是一种孤儿受体，其内源性配体至今尚未发现［11］。

1.3 BN的功能 BN作为一种脑肠肽存在于人体的多种器官，具有广泛的生物学功能。BN可作用于心血管中枢，影响心率和血压，调节心血管活动［12］；并具有调控食欲、促进细胞生长；调节平滑肌的收缩，促进胃泌素、胆囊收缩素和胰酶等胃肠激素的释放［13］；发挥镇痛作用；调控能量代谢及促进各类细胞特别是肿瘤细胞的增殖［14］；改善学习和记忆［15］；抗氧化损伤及抗炎症反应；抗利尿、降体温并能诱发急性胰腺炎［16］等作用。

2 BN的降体温作用

多项研究证实，BN是体温调节中发挥作用最强的物质之一，具有强烈的降体温作用。研究者向大鼠脑池注射BN，发现其降温效力是神经降压素（neurotension，NT）的10 000倍［17］。Tsushima等［18］给大鼠侧脑室注射BN、GRP和NMB，产生了剂量依赖性的体温降低，而BN与NMB相比其降温效应至少增加100倍，并且BN既可影响直肠温，又可降低脑温。

2.1 BN的降体温作用与环境温度的关系 BN的降体温作用与环境温度密切相关，低温下降体温作用更加显著。早在80年代，研究者们在不同环境温度下向大鼠脑池注射一定剂量的BN：发现在一定环境温度下（4～33℃）BN的降温作用与环境温度呈负相关，4℃时BN的降温作用最强，33℃时，BN不能产生降温作用，36℃时，反而使体温升高；因此BN被称为变温物质［19］。目前，关于BN在不同环境温度下的降温机制意见还不统一。

2.2 BN的降体温作用与机体状态的关系 小型哺乳类动物体温在一定程度上是由营养状态调控的。BRS-3基因敲除的大鼠有糖代谢受损、基础代谢率降低、体重增加、胰岛素分泌增加、胰岛素抵抗等一系列营养状态变化［20］。而BRS-3受体激动剂有刺激胰岛素分泌，增加基础代谢率等作用。Metzger等［21］研究发现，喂食的 BRS-3基因敲除的小鼠体温降低，这与其营养状态调节是不一致的，其体温降低一定程度上与β-肾上腺素受体阻滞有关，表明BRS-3在体温调节方面的作用，可能与其对能量代谢以及在交感神经的作用有关。Maruyama等［22］研究发现，BRS-3通过神经通路调节能量代谢。Lateef等［23］研究发现，BRS-3基因敲除的大鼠对寒冷刺激和β3-肾上腺素有产热反应，BRS-3调节体温是通过一个中心机制—上游的交感神经传出系统起作用的，BRS-3基因敲除的大鼠体温降低是由于体内的能量平衡发生改变，影响了中心体温平衡的调节，而不是缺乏棕色脂肪组织。其他学者研究也认为BRS-3在体温调节方面的机制与其调节交感神经传出系统有关［24］。

3 BN的降体温机制

3.1 BN降体温作用与受体的关系 Tsushima等［18］通过用预处理的GRP受体拮抗剂［D-Tyr（6）］BN（6-13）methylester抑制了BN引起的体温降低，而NMB受体拮抗剂BIM23127并不影响BN引起的体温降低，这说明了BN可能是通过下丘脑视前区（PO∕AH）的GRP-R起作用。Blais等［8］的研究指出，视前区表达的GRP-R可直接被GRP和BN激活，产生降体温效应，也证明了BN降温机制与GRP-R有关。

3.2 BN降体温作用与发热介质的关系 近年来，随着发热的中枢机制研究的不断进展，有学者认为BN很可能是通过影响发热介质而发挥体温调节作用。

前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）是目前研究最多的中枢性正调节介质之一［25］。张量等［26-27］研究发现，在常温、低温环境下大鼠侧脑室注射BN均可明显降低大鼠正常体温和抑制白细胞介素-1β（IL-1β）性发热反应，其下丘脑及血浆中PGE2的含量均降低，提示BN可能通过抑制PGE2的合成与释放来降低大鼠正常体温和发热体温。而有研究报道，BN可刺激环氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因的表达，促进大鼠肠上皮细胞PGE2的释放［28］。环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）也是重要的中枢性发热正调节介质之一。佟雷等［29］和张量等［30］通过给大鼠侧脑室注射BN研究发现，无论是常温下还是低温下，BN均可通过抑制下丘脑cAMP含量的升高来降低IL-1β性发热效应。精氨酸加压素（AVP）是一种体温负调节物质，Kent等［31］研究发现，侧脑室注射BN可使下丘脑室旁核（PVN）和正中隆起∕弓状核（Me∕Arc）中的AVP含量升高，从而引起体温下降。周晓阳等［32］通过侧脑室注射BN逆转了大鼠干扰素（IFN）性发热反应，并伴随脑腹中隔区（VSA）中AVP含量的变化，提示BN降低正常体温及解热作用可能通过AVP介导完成。

3.3 BN受体激活后的信号转导机制 GRP-R、NMB-R、BRS-3均是G蛋白偶联受体。BN受体激活后与G蛋白（Gq）偶联，激活磷脂酶C（PLC），引起磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）［33］。BN通过激活IP3等途径，增加胞外Ca2+内流或者动员胞内钙库，发挥作用［34］。BN还可以通过DAG激活蛋白激酶C（PKC），引起蛋白质基质磷酸化，从而发挥生物学功能［35］。G蛋白偶联的信号转导通路是BN受体激活后发挥生物学功能的主要信号通路。

Tsushima等［15］研究发现，给大鼠侧脑室注射白屈菜赤碱（一种PKC抑制剂）能抑制BN引起的体温降低；注射佛波醇-12，13-二丁酸酯（一种PKC激活剂）能引起直肠温度降低；而注射酪氨酸激酶抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂和Rho激酶抑制剂均没有显著改变BN引起的体温降低，表明BN介导的降温效应可能与PKC的激活有关，并且注射BN后，细胞内Ca2+水平增加，钙调蛋白激酶被激活。Blasic等［6］发现GRP激活细胞内Ca2+依赖的非选择性阳离子通道，Ca2+从细胞钙库中释放，调节PO∕AH神经元的兴奋性。

3.4 BN降体温作用与其它物质的关系 有报道指出，阿托品、多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇均不影响BN的降温效应，BN的降温作用可被纳洛酮增强，也可被生长抑素相关肽（DSS和OD-T8-SS）部分或完全逆转；而黄体生成素释放激素、α-促黑素、缓激肽等对BN的降温作用没有影响［36］。

长期的发热或高热会影响机体的正常新陈代谢，引起下丘脑体温调节中枢合成热休克蛋白70（HSP70）增多，维持细胞的内稳态，增加细胞抵御损伤的能力［37］。杨智航等［38］研究发现，侧脑室注射BN降低大鼠正常体温和IL-1β性发热反应与下丘脑中HSP70的含量降低有关。

4 小结与展望

BN的降体温作用已为人们所熟知，目前的研究结果一方面为BN作为内源性致冷原参与调控机体发热提供了有利的实验依据；另一方面BN有可能成为一种比大剂量化学解热剂更为安全有效的解热措施。探讨BN降体温作用，不仅为临床上应用BN治疗不明原因的发热等难以缓解或治疗的发热奠定理论基础，也为临床上某些需在机体低温状态下开展的医疗活动（如低温麻醉等）的条件建立提供新思路。