传统免疫抑制剂在IgG4相关性疾病中的应用

张 霞，张 文

尽管糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)对IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有效，但长期接受激素治疗会发生较多不良反应，而且在激素逐渐减量或小剂量维持治疗期间疾病常复发。因此，临床上将传统的免疫抑制剂(immunosuppresants，IMs)如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特和甲氨蝶呤等与GCs联合用于治疗IgG4-RD患者，以期减少GCs用量。2015年发表的IgG4-RD诊治国际指南[1]，因当时缺乏随机对照试验证据(randomized controlled trial, RCT)，推荐激素减量过程中病情持续活动时可加用免疫抑制剂。近年来，多个国家发表了新的数据，包括RCT、前瞻性队列研究、回顾性研究、病例系列和病例报告等，这些数据表明添加IMs可以提高疗效，有助于激素减量，改善IgG4-RD的预后。

1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)作为嘌呤类似物，代谢转化为6-巯基嘌呤(6-MP)，干扰嘌呤从头合成，抑制T细胞和B细胞的增殖，发挥免疫抑制和抗炎作用。AZA在IgG4-RD诱导和维持治疗中使用较广泛，常用剂量为2.0～2.5 mg/(kg·d)，多与GCs联用。文献报道，AZA可用于治疗IgG4相关性涎腺炎[2]、胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)/胆管炎[3-8]、肾脏疾病/腹膜后纤维化[9-10]，以及肺受累、垂体炎、主动脉炎、炎性假瘤等。然而多数研究为病例系列获得的证据，目前仍缺乏前瞻性对照研究证实AZA在IgG4-RD中的疗效。也有报道AZA联合GCs和GCs单药治疗AIP有相似的复发率[11]。AZA对中枢神经系统受累可能效果不佳。服用AZA需密切监测相关的不良反应[4]，特别是骨髓抑制或肝损害。硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺乏患者无法有效代谢AZA，骨髓抑制的风险较高，有条件者用药前可行基因检测。需要注意的是，有研究发现AZA可能导致胰腺炎[12]，在AZA治疗开始时可能会出现无症状的胰酶升高，并不表示疾病复发[13]。

2 霉酚酸酯

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)选择性抑制淋巴细胞增殖，还可抑制成纤维细胞的功能进而抑制I型胶原蛋白产生。越来越多的研究表明，MMF可用于IgG4-RD的初始和维持治疗，如IgG4相关性涎腺炎[2]、肾小管间质性肾炎[14]、胆管炎[3]、自身免疫性胰腺炎[11]，及主动脉炎、中枢神经系统受累、空洞性肺疾病和系统性IgG4-RD[15-17]。然而，也有报道提示肥厚性脑膜炎对MMF治疗反应不佳[18]。北京协和医院的前瞻性随机对照临床研究比较了单用GCs和GCs联合MMF(1.0～1.5 g/d)的疗效，发现联合治疗组疾病复发更少[19]。印度的一项回顾性研究发现，GCs联合MMF作为初始治疗有利于GCs减量，无严重不良反应发生[20]，该队列中仅两例接受GCs治疗的患者复发。MMF治疗剂量可能因种族和体重而不同，梅奥诊所的研究发现，AIP患者需要较高剂量MMF：0.75 g每天2次，而0.5 g每天2次疗效不佳[3]。

3 环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是一种非特异性细胞周期烷化剂，可通过抑制DNA/RNA合成来抑制淋巴细胞增殖。文献报道，CYC可用于IgG4相关性腹膜后纤维化[21]、胰腺炎和肾炎[22]，及肺动脉受累、中枢神经系统受累和系统性IgG4-RD[15,23]。北京协和医院的一项前瞻性队列研究比较了GCs联合CYC(50～100 mg/d)和GCs单药治疗的疗效，发现二者在诱导缓解方面疗效相当，但经过12个月的随访，联合治疗组复发率明显低[24]。 IgG4-RD患者中应用CYC也可采用静脉给药的方式，如0.5 g或0.5～1 g/m2每月1次[15,22]。由于潜在的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎和癌症风险增加等，CYC主要用于诱导缓解治疗，随后代以其他药物进行维持治疗。

4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一种叶酸拮抗剂，具有抗炎和免疫抑制作用，可抑制淋巴细胞的增殖和功能。在一些病例报告中，MTX(10～20 mg，每周一次)被用于替代GCs或与GCs联合用于IgG4相关性胰腺炎[6]、孤立性巩膜炎[25]，以及鼻腔受累、肥厚性硬脑膜炎和系统性IgG4-RD[15,17,23]的诱导缓解治疗。MTX的不良反应包括口腔溃疡、胃肠道不适、骨髓抑制等，叶酸(5～10 mg，MTX后第二天，每周1次)可以阻止或预防许多此类不良反应。

5 来氟米特

来氟米特(Leflunomide，LEF)是一种异恶唑衍生物，通过抑制嘧啶代谢，可逆地抑制淋巴细胞特别是T细胞的增殖，因此，理论上LEF可用于IgG4-RD的治疗。文献报道，LEF可用于治疗IgG4相关性涎腺炎[2]。北京解放军总医院的研究报道了LEF用于系统性IgG4-RD的诱导缓解治疗[26]。 LEF最常见的不良反应包括腹泻、感染、脱发、高血压和皮疹等。

6 艾拉莫德

艾拉莫德(iguratimod)是一种有非甾体结构的小分子免疫调节剂，具有多重免疫调节功能，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征等疾病的治疗。北京协和医院开展的一项前瞻性队列研究[27]，纳入无内脏器官受累的30例IgG4-RD患者，复方倍他米松(得宝松)1支肌注后艾拉莫德25 mg 每天2次单药治疗，随访24周发现，30%患者达到完全缓解，57%患者部分缓解，4例 (13%) 患者无应答。在所有纳入患者中，没有发现严重的不良反应，6例(20%)患者有轻度不良反应，包括2例腹部不适、3例口腔溃疡和1例轻度脱发，通过抑酸护胃或应用维生素B并将艾拉莫德的剂量减半，症状缓解。

此外，一些研究还报道了环孢霉素[6，20]、他克莫司[8,10]、西罗莫司[28]和咪唑立宾[29]用于 IgG4-RD患者的治疗。但是在以上这些研究中，多数的免疫抑制剂都是与激素联合应用，混淆了其疗效评估。目前尚无针对不同免疫抑制剂的功效进行正面比较的研究。在免疫抑制剂成为IgG4-RD的主要治疗手段之前，还需要其他前瞻性临床试验提供更多的证据。有关IgG4-RD中免疫抑制剂治疗的一些证据摘要详见表1。

综上所述，传统免疫抑制剂用于治疗IgG4-RD的循证医学证据在增加，可用于初始治疗时与激素联合，或激素减量后维持，具体治疗方案需根据患者病情选择并兼顾药物不良反应。由于传统免疫抑制剂起效较慢，因此单用免疫抑制剂不推荐用于急性活动期患者的治疗。此外，免疫抑制剂是否能够在治疗缓解后替代激素维持病情稳定尚需临床研究证据。

表1 近期发表的免疫抑制剂治疗IgG4-RD的证据总结Table 1 Summary of recently published evidence on immunosuppressive agents for IgG4-RD

续表1

第一作者,时间(国家)研究类型患者初治/复发(样本量)免疫抑制剂种类(样本量),剂量是否联合激素随访时间疗效不良反应(样本量)Hart等[11]2013 (美国)病例系列AIP复发 (41)AZA(31) 0.5～2.5 mg/(kg·d),MMF(11) 1～2 g/d,6-MP (6) 0.7～2.6 mg/(kg·d)是47 m(中位数)二次复发:AZA 30%,MMF 27%,6-MP 17%AZA (5)6-MP (2)Campochiaro等[15] 2016 (意大利)病例系列系统性IgG4-RD复发(16)AZA(7) 2～2.5mg/(kg·d)MTX(7) 15～20 mg/周MMF(1) 2 g/dCYC(1) iv 1 g/m2每月1次是36 m(中位数)62.5%达到CR/PR, 另4例AZA换MTX后达CR/PR胃肠道反应: MTX (5), AZA (3)肝损害: AZA (1)Sekiguchi等[16]2016 (美国)病例系列系统性 IgG4-RD初治 (5)复发 (46)AZA(34) 1～2 mg/(kg·d),MMF(10)2 g/d,6-MP(7)∗是29 m(中位数)二次复发:19% NAFong等[17]2018 (新加坡)病例系列系统性IgG4-RD初治 (16)AZA (11)∗,MMF(4)∗,MTX (1)∗是3.6 y(中位数)NANA费允云等[19]2019 (中国)RCT系统性IgG4-RD初治 (34)MMF 1-1.5 g/d×6 m→ 0.5～1.0 g/d×6 m是(19±6)m缓解率:GCs联合MMF为76%,GCs单药为51%复发率:GCs联合MMF为21%,GCs单药为40%两组均无严重不良反应Gupta等[20]2018(印度)病例系列系统性IgG4-RD初治 (22)MMF (19)∗,AZA (2)∗,环孢素 (1)∗是7～8 m(中位数)缓解:100%复发:0%无严重不良反应Bosco等[22]2013(澳大利亚)病例系列胰腺外系统性IgG4-RD复发 (6)AZA (1) 2 mg/(kg·d),MMF (2) 2 g/d,CYC (1) iv1 g/m2 每月1次,MTX(2) 20 mg/w是15 m(中位数)缓解:67%NAEbbo等[23]2012(法国)病例系列系统性IgG4-RD复发/ GCs 无应答 (11)AZA (6)∗,CYC(3)∗,MTX (2)∗NA60 m(中位数)NANA费允云等[24]2017(中国)前瞻性队列研究系统性IgG4-RD初治 (50)CYC 50～100 mg/d×3 m → 50 mg 每日或隔日是(24±7)m复发:12%肝损害(2)Wang等[26]2017 (中国)病例系列系统性IgG4-RD初治 (14)复发 (4)LEF (18) 10～20 mg/d是12 m(平均数)CR: 67%PR: 33%复发:16.7%肝损害(1)药疹(1)张盼盼等[27]2019(中国)前瞻性队列研究无内脏受累的IgG4-RD初治(30)艾拉莫德25 mg每日两次初始复方倍他米松1支肌注1次24 wCR:30%PR:57%无应答:13%胃肠道反应(2)口腔溃疡(3)脱发(1)

RCT：随机对照临床试验；CR：完全缓解；PR：部分缓解；d：天；w：周；m：月；y：年；IgG4-RS：IgG4相关性唾液腺炎；IgG4-RKD：IgG4相关性肾脏疾病；IgG4-RPF：IgG4相关性腹膜后纤维化；IAC：IgG4相关性胆管炎；*:剂量不详；#:数目不详；NA：not available