糖皮质激素在IgG4相关性疾病中的应用

李洁琼，张 文

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一类原因不明的以血清IgG4水平升高，大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润同时组织纤维化而导致器官肿大硬化为主要特征的慢性系统性疾病[1-2]。IgG4-RD可以累及多种器官且具有一定的器官偏好[1,3]，轻者可仅表现为浅表腺体或浅表淋巴结肿大，严重者可发生重要脏器功能衰竭。由于IgG4-RD是高度可治的疾病，因此早期识别及评估病情至关重要。

2015年国际首个IgG4-RD治疗指南[4]指出，糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是诱导缓解的一线药物。目前在不同国家地区，GCs具体应用方案略有不同，如初始剂量及诱导缓解时长，减量方案，维持治疗剂量及维持时长等。近年来一些研究表明，传统的免疫抑制剂和生物制剂CD20单抗(rituximab, RTX)在IgG4-RD中疗效肯定且可减少GCs不良反应[5]。本文主要对IgG4-RD的治疗指征、观察等待策略、以及GCs应用方案进行综述。

1 IgG4-RD的治疗指征

IgG4-RD的治疗目标是减轻病灶炎症、维持疾病缓解、保护脏器功能，同时尽量减少治疗相关的不良反应。治疗指征：有症状且病情活动的IgG4-RD患者都应接受治疗，重要脏器功能受损的应尽快治疗。此外，没有症状但具有重要脏器受累并进展的患者也需要及时有效的治疗，如胰腺、肾脏、胆管、肺、主动脉或主动脉周围、纵隔、肠系膜、垂体等器官受累[2,4]。多器官受累及血清IgG4高滴度的IgG4-RD患者，如果没有一定的GCs诱导治疗，很难达到疾病缓解。观察等待策略(watchful waiting)仅少数病情轻且进展缓慢的患者适合采取[6]。

2 观察等待策略

日本一篇关于IgG4-RD治疗方案的综述建议，一些无症状的单器官受累患者可不予治疗，如IgG4相关性泪腺炎[7]。但是目前尚缺乏对这类患者长期随访的研究。IgG4-RD国际治疗指南提出，密切观察等待适用于无症状性淋巴结肿大或轻度颌下腺肿大的患者[4]。近几年，一些报道更详细地描述了观察等待策略的临床实践。日本报道的235例IgG4-RD患者中，22%因无症状、糖尿病、肿瘤史、自发缓解和拒绝治疗等原因未接受治疗[8]。Della-Torre等[9]提出：具有轻度IgG4升高，但无症状且不存在需要干预的受累器官时，考虑“观察等待”；具有IgG4阳性浆细胞浸润的孤立淋巴结病，无结外器官受累的证据，建议密切观察，等待新的症状出现以进一步明确诊断。2017年一篇报道指出，观察等待可用于仅有一些轻微症状和体征的IgG4-RD患者，如肺部小结节或轻度淋巴结肿大[10]。

关于观察等待结局的报道：日本研究显示，未接受GCs治疗的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)患者中，60%在随访期间无疾病恶化[11]。2016年1篇Meta分析表明，159例观察等待的IgG4-RD患者中，68例(43%)可自发缓解或自愈[12]，但是上述研究的随诊时间较短，尚需延长时间进一步观察。也有研究发现，GCs治疗与观察等待相比，可更快更好地提高疾病缓解率、出现更少的长期并发症[4,11]，如AIP患者接受GCs治疗后临床缓解率可达99%[13]。

IgG4-RD的“观察等待”强调通过临床或影像学评估进行密切随访[4]。临床经验表明，一些暂时无症状的单器官受累IgG4-RD患者可能在几个月后甚至几年后出现重要器官受累，因此适当的监测对于预防重要脏器受累是必不可少的[4,9,11,14]。此外，根据IgG4-RD的惰性疾病自然史，在予以观察等待处理的患者中，应进行每6个月一次的疾病监测和评估。总之，对于“观察等待”的患者应:密切随访，随访过程中如出现明显的“症状和体征”，或提示重要器官受累或进展，即使无症状，也需立即治疗[4,10]。

3 GCs在诱导缓解过程中的应用

IgG4-RD患者诱导缓解期治疗成功的定义是与疾病活动有关的症状消失、血清学改善、影像学异常消失或明显改善[15]。GCs是大多数IgG4-RD患者治疗的基石，也是目前公认的一线药物。IgG4-RD，尤其是增殖型患者对GCs治疗反应甚佳，患者通常在开始治疗后的几天到几周内即出现好转[2,10,12-13,16]，治疗反应也取决于所累及的器官类型。目前在生物制剂应用受限的国家，几乎全部应用GCs或联合传统免疫抑制剂的方案。免疫抑制剂与GCs联合应用可以增加疗效，有助于激素减量和减少其不良反应，但疗效证据还需进一步积累。生物制剂，尤其产生B细胞耗竭作用的生物制剂，对IgG4-RD具有良好的疗效，有条件时考虑使用，可避免长期使用激素所产生的不良反应。

GCs治疗期间需重视相关不良反应的发生，特别是许多IgG4-RD患者为中老年人，经常存在一些严重的基础疾病(如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压等)，同时也是GCs长期应用的相对禁忌，因此需要密切观察，予以预防。

4 GCs在IgG4-RD维持治疗过程中的应用

IgG4-RD患者是否都需要进行长期的维持治疗目前仍存在争论[4]。IgG4-RD是容易复发的疾病，且复发风险与基线受累器官数目及血清IgG4水平等多种因素有关。激素减至小剂量维持或停药后相当比例的患者出现复发，因此，很难提出一个适用于所有IgG4-RD患者的维持缓解策略。不同国家IgG4-RD维持缓解的临床实践策略也不尽相同，应基于患者疾病特征、受累器官、共存疾病，以及既往治疗反应等予以个体化方案。

日本专家建议小剂量GCs进行为期3年的IgG4-RD维持治疗[17]，这种维持治疗策略在其他亚洲国家也很常见，通常泼尼松的维持治疗剂量为5～10 mg/d[7,18]。西方国家则倾向于更短期的GCs疗程，对于难治性IgG4-RD患者或停药后短期内复发的患者需要长期维持剂量GCs[9]。

5 GCs的起始剂量

2015年首个国际治疗指南建议，泼尼松30～40 mg/d是适宜的起始剂量[4]。一项国际研究表明，30 mg/d与40 mg/d的泼尼松剂量治疗AIP的疗效无显著差异[11]。但临床实践中，各国和地区应用GCs时起始剂量差别很大。有报道提出，病情较轻的情况下，推荐较低的GCs起始剂量[9]，存在严重并发症(胰、肺、肾和腹膜后受累)的IgG4-RD患者建议更大剂量GCs，而在老年患者或共存基础疾病的患者推荐小剂量GCs[16]。

我国一项随机对照研究比较了大剂量[0.8～1.0 mg/(kg·d)]和中等剂量[0.5～0.6 mg/(kg·d)]泼尼松的疗效，结果表明虽然两组患者在初始治疗诱导缓解阶段疗效相当，然而，在维持治疗阶段，基线病情较重，如受累器官较多和IgG4-RD反应指数(IgG4-RD RI)较高的患者应用中等剂量比大剂量更容易复发[19]。因此初始激素的剂量可根据病情和患者的并发症等因素进行适当调整。

6 GCs起始剂量的疗程及减量方案

GCs的起始剂量通常持续2～4周[4,17]后开始逐渐减量，一般每1～2周减5 mg/d[4,8,11,15,17]，并需要以临床改善情况，血清学指标变化(如肝肾功能、IgG4水平等)，以及影像学变化指导减量过程[4,17]。目前不同文献报道GCs应用情况见表1[20]。

总结与展望

GCs目前仍是治疗IgG4-RD的一线用药。然而，该病临床表现的异质性提示掌握治疗指征、合理地观察等待、个体化应用GCs方案、权衡GCs获益与风险，从而制定个体化治疗策略十分重要。由于IgG4-RD易复发的特点，GCs的疗程尚需进一步探讨。期待免疫抑制剂和生物制剂等不含激素的药物能广泛地应用，更大程度减少激素的剂量和使用时间，从而使IgG4-RD患者更加获益。

表1 GCs治疗在IgG4-RD应用的文献报道[20]Table 1 Reported glucocorticoid treatment in IgG4-RD[20]

AIP:自身免疫性胰腺炎; IAC: IgG4相关性胆管炎; IgG4-RKD:IgG4相关性肾病; IgG4-RPF:IgG4相关性腹膜后纤维化；*:共识指南