解读“2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准”

刘 航，杨娉婷，肖卫国，张 文

2019年12月Arthritis&Rheumatology杂志发表了“2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准”[1](以下简称分类标准)。该分类标准是继日本2011年制定的综合诊断标准后迄今为止全球多个国家参与的关于IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)首个国际分类标准，对指导IgG4-RD的诊断和分类有重要意义；对我国从事该病诊治和研究的医务人员也有很重要的指导价值，本文对该分类标准进行解读。

1 分类标准制定背景

IgG4-RD是一种免疫介导的炎症伴纤维化疾病，可累及几乎全身各个器官，会导致受累器官功能障碍、衰竭，甚至死亡。IgG4-RD临床表现为多脏器受累，难与肿瘤、感染和其他免疫性疾病相区别；且该病的诊断需要结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征，任何单项指标都无法对患者进行准确诊断分类。针对其多器官受累和缺乏单一诊断的特征，制定并验证一项国际认可的IgG4-RD分类标准，有助于提高该病临床和流行病学的研究质量。

2 分类标准制定方法

美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)和欧洲风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)组建了由86名来自多个国家不同专业从事IgG4-RD研究的专家组成的国际专家委员会。参与专家采用共识策略、参考现有文献、将由多个国家和中心提供的1879例患者组成的研究队列(1 086例IgG4-RD患者，793例IgG4-RD模拟病例)，应用多标准决策分析进行鉴定(identify)、加权(weight)和检测(test)，并应用2个独立队列进行验证，最终制定了首个IgG4-RD国际分类标准。

分类标准的制定程序：该分类标准的建立和验证是以共识为基础，应用前瞻性收集的数据，以数据驱动方法进行决策分析。首先，成立来自北美、欧洲及亚洲的24人组成的策划指导委员会，指导整个分类标准制定项目并邀请专家作为顾问组。顾问组负责关于IgG4-RD的临床、血清学、影像学及组织病理学相关的专业问题。除指导委员会和顾问组外，其他研究者负责录入IgG4-RD及模拟病例，这些病例组成了用于制定标准和验证的队列。顾问组提出IgG4-RD患者存在或不存在的项目，经过24名核心委员会成员104轮表决，76%的表决达成共识，初步形成纳入或排除标准。接下来工作委员会成员组织了2次会议，分别用上述共识表决法和李克特量表精简项目数量。随后研究小组提交IgG4-RD或模拟疾病的病例，为纳入标准项目分配相对权重，起草了8个领域共29个项目。经过160轮同意共识的决策分析，用计算机软件1000Minds对其分析，得出每个项目的分数，且规定给定领域中仅以最高分数项目计算。在特异性>90%及敏感性>80%的基础上，将20作为分类IgG4-RD的阈值。最终经过一轮对已收集的病例进行上述分类标准验证(908例)和新一轮病例收集(485例)并应用相同分类标准独立验证特异性及敏感性，完成分类标准的制定(表1)。

应用IgG4-RD分类标准进行诊断有3个步骤：第一，病例必须符合纳入标准，要求11个脏器中至少1个器官受累。第二，不能符合任何一项排除标准。排除标准由32项包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目组成。最后，在包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目共8个领域中的各自最高分数相加，达到20分即符合IgG4-RD的分类标准。在第一个独立验证队列中，该标准的特异性为99.2%[95%可信区间(95%CI)为97.2%～99.8%]，敏感性为85.5%(95%CI81.9%～88.5%)；在第二个独立验证队列中，该标准的特异性为97.8%(95%CI93.7%～99.2%)，敏感性为82.0%(95%CI77.0%～86.1%)。表明该标准在广泛阈值范围都具有稳定的测试特性，因此，ACR/EULAR的IgG4-RD分类标准已经在大型队列患者中得到验证，将对未来的临床、流行病学和基础研究做出重大贡献。

3 分类标准主要内容和解读

2019年ACR及EULAR制定的 IgG4相关性疾病分类标准见表1，分类标准中排除标准和纳入标准的定义见表2和表3。

表1 2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准Table 1 The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease

续表1

步骤免疫染色#+0～16计分如下:0分:IgG4+/IgG+比率0%～40%或不确定∗∗并且IgG4+细胞/HPF(高倍视野)为0～97分:(1)IgG4+/IgG+比率≥41%并且IgG4+细胞/HPF为0～9或不确定;或(2)IgG4+/IgG+比率0%～40%或不确定并且IgG4+细胞/HPF≥10或不确定14分:(1)IgG4+/IgG+比率41%～70%并且IgG4+细胞/HPF≥10; 或(2)IgG4+:IgG+比率≥71%或不确定并且IgG4+细胞/HPF为10～5016分:IgG4+/IgG+比率≥71%并且IgG4+细胞/HPF≥51血清IgG4水平正常或未检查+0>正常但<2倍正常值上限+42～5倍正常值上限+6>5倍正常值上限+11双侧泪腺、腮腺、舌下腺和颌下腺无任何一组腺体受累+0一组腺体受累+6二组或更多腺体受累+14胸部未检查或所列项目均未出现+0支气管血管周围和隔膜增厚+4胸椎旁带状软组织+10胰腺及胆管系统未检查或所列项目均未出现+0弥漫性胰腺增大(无分叶)+8弥漫性胰腺增大和包壳状边缘,增强减弱+11胰腺(上述任一种)和胆管受累+19肾脏未检查或所列项目均未出现+0低补体血症+6肾盂增厚/软组织+8双侧肾皮质低密度区+10腹膜后未检查或所列项目均未出现+0腹主动脉壁弥漫性增厚+4肾动脉以下的主动脉或髂血管周围或前外侧软组织+84.总计分 符合纳入标准,同时不符合任何一项排除标准,总计分≥20,则符合IgG4-RD分类

*指受累器官肿大或肿瘤样肿块，但以下器官受累常为非肿块病变：(1)胆管，更倾向发生狭窄；(2)主动脉，典型特征是管壁增厚或动脉瘤扩张；(3)肺部，常见支气管血管束增厚；†如果不符合纳入标准，则该患者不能进一步考虑为符合IgG4-RD分类标准；对是否符合排除标准的项目，应根据患者的临床情况进行个体化评估；§如果符合排除标准，则该患者不能进一步被考虑为符合IgG4-RD分类标准；▲每个领域分数仅以最高分数项目计算；#淋巴结，胃肠道黏膜表面和皮肤的病理检查不计入免疫染色组合分配权重；**“不确定”是指在某些特殊情况下，病理学家无法清楚地量化染色阳性细胞的浸润，但仍然可以确定细胞的数量至少10个/高倍视野；由于多种原因，通常与免疫染色的质量有关，病理学家无法精确计算IgG4+浆细胞的数量，但仍可以肯定地将结果分组到适当的免疫染色类别中

表2 排除标准定义Table 2 Exclusion criteria definitions

4 讨论

2019年ACR/EULAR分类标准对于以多器官受累，临床表现多种多样的IgG4-RD具有里程碑意义。其所用的方法反映了在临床实践中的实际情况，即需要对临床、血清学、影像学和组织病理学的资料进行综合分析，从而评估患者是否符合IgG4-RD分类标准。分类标准的高灵敏度及特异性将有助于IgG4-RD今后的临床试验和其他研究。

目前没有任何一种分类标准能包含疾病谱中的所有患者。试图包含所有患者的诊断将不可避免降低诊断特异性，增加假阳性病例的比例。本次制定IgG4-RD分类标准的主要目标是尽可能具有高的诊断特异性，同时保证适当高的敏感性。满足2019年ACR/EULAR的IgG4-RD分类标准计分≥20分将得到97.8%的特异性及82%的敏感性，因此可作为临床试验和其他观察性研究中非常理想的衡量标准。目前已证明IgG4-RD分类标准在一系列阈值范围内的稳定测试特征，表明该标准将可以广泛用于IgG4-RD的相关研究。

表3 纳入标准定义Table 3 Inclusion criteria definitions

该分类标准强调，其制定并非出于对临床治疗的用途。若患者临床可诊断IgG4-RD，即使不满足该分类标准条件，如患者缺乏组织病理学特征表现等，也可以根据临床诊断给予患者相应的治疗。该分类标准也为临床医生进行IgG4-RD诊断时提供了很实用的框架，着重指出以下发现：双侧唾液腺肿大，特征性的IgG4相关性肾病表现以及典型的胰腺受累影像特征等，支持IgG4-RD的诊断。分类标准还指出若存在以下疾病则不倾向IgG4-RD的诊断，例如原发性肉芽肿性炎症，ANCA阳性和发热。但排除标准也不应作为排除检查，应对每例患者进行具体分析和考虑。

尽管组织病理特征对IgG4-RD的诊断及鉴别诊断至关重要，但并非诊断的必要条件。该分类标准另一个重要优势是，即使在缺少病理诊断的情况下仍可以将患者准确分类为IgG4-RD。目标是对明确符合特征性临床、血清学及影像学指标的患者，IgG4-RD的诊断不应该被缺乏病理诊断限制。这样的标准既可用于临床实践也适用于研究。值得一提的是，2019分类标准中活检或血清IgG4升高均不是诊断必须，反映了该疾病分类方法的重要变化。符合分类标准的IgG4-RD病例中有近20%患者血清IgG4浓度正常或未检查血清IgG4浓度。此外，9%的IgG4-RD患者没有进行病理活检，37%的患者缺乏经典组织病理学特征，超过40%的患者缺乏符合IgG4+浆细胞浸润的临界值。这些标准反映了IgG4-RD临床实践和临床研究的现状，临床医生在确定诊断IgG4-RD时会考虑多种因素。

该分类标准属于第一批采用绝对排除标准进行诊断的风湿性疾病分类标准。排除诊断不局限于单独一种疾病，而是将其细化至临床、血清学、影像学和组织病理学特点中的单个或多个项目。使用排除标准对于IgG4-RD等一类具有多器官受累，且容易被很多疾病模拟而影响正确诊断的疾病具有重要意义。 分类标准敏感性分析表明，在没有排除标准的情况下，诊断特异性下降了近10%，但敏感性未见明显提高。

需要指出的是，有部分临床诊断IgG4-RD的患者并不符合该分类标准。对此，有以下几种解释：(1)分类标准的制定重点关注具有典型表现的患者，未纳入IgG4-RD发病频率较低的器官，如垂体，乳房，皮肤和前列腺，这样可使临床试验中的患者均质性更佳。(2)部分患者可能因符合排除标准中任意一项而被分类标准排除在外，此处主要是考虑到临床试验的谨慎性及排除例外情况的必要性。(3)一些患者符合纳入标准，同时不符合任意一项排除标准，但仍未达到满足分类标准诊断的分数。此类不满足分类标准的患者常缺少病理活检。毋庸置疑，典型的组织病理特征对符合分类标准的诊断具有重要意义。

该分类标准的优势如下：(1)研究队列是由国际联合研究组收集的近1900例IgG4-RD和模拟疾病的患者组成。(2)参加共识表决，决策分析和队列开发的专家代表来自世界各地(包括美洲，欧洲，亚洲和澳大利亚)和不同专业(如风湿病，肠胃病，病理学和影像学)。 (3)许多参与队列研发的研究人员并未参与分类标准制定的其他方面，最大程度地减少了循环推理(当制定标准与组建队列和验证队列为同一批研究人员时出现的偏差)。(4)分类标准应用多标准决策分析平衡每个纳入标准项目的权重。当其他有助于诊断的检测或信息存在时，这些权重均可调整。

该分类标准也存在局限性：(1)尽管组建IgG4-RD队列和验证队列时包括多种IgG4-RD模拟疾病，但排除标准已经将如恶性肿瘤、非IgG4-RD胰腺胆道疾病及感染等模拟疾病患者排除在外，分类标准仍需进一步在特征疾病群中评估。(2)血清学检测，影像学和组织病理结果均未进行集中评估，某些结果的敏感性和特异性在不同研究者之间会有所不同。然而，由于研究小组成员具有良好的专业性，此差异并未对总体结果产生重大影响。

总体来说，该分类标准是IgG4-RD的第一个国际分类标准，应用数据驱动的方法和多准则决策分析进行开发及验证，在广泛的阈值范围内有良好的诊断价值。其制定代表IgG4-RD研究取得了重要进步，应广泛用于未来临床试验和流行病学研究。