交替与同期序贯灌注治疗T1期膀胱尿路上皮癌的临床疗效分析

(临沂市肿瘤医院，山东 临沂 276002)

膀胱癌主要分为非肌层浸润性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder caner，NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌。经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBt)是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段，术后患者均需进行辅助性膀胱灌注治疗。欧洲泌尿外科指南推荐高危NMIBC灌注药物为卡介苗(BCG)，但因药物副作用大而限制了临床广泛应用。国内多采用化疗药物灌注治疗，有少数医学中心实施了交替或序贯等联合灌注的方案并初步获得了较好的效果，但是对于交替与同期序贯灌注治疗的对比研究，目前仍缺乏相应的临床资料。本文使用吡柔比星(THP)和吉西他滨(GEM)采用交替和同期序贯灌注治疗膀胱尿路上皮癌，观察其临床效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取本院2015-2016年收治的膀胱尿路上皮癌患者104例，其中男79例，女性25例；年龄32～85岁，中位年龄63岁；单发68例，多发36例；G1 32例，G2 46例，G3 6例；直径>3 cm 21例。纳入标准：所有患者均具有TURBt手术指征；术后均经病理学证实为为T1期尿路上皮癌。排除标准：合并泌尿系统感染；严重的心肝肾等脏器功能不全；合并除膀胱癌以外的其他原发恶性肿瘤者；需同时使用其它抗肿瘤药物免疫调节剂和细胞因子的患者；1年内曾行全身化疗；妊娠者。将入选患者随机分为A组(56例)、B组(48例)。两组临床资料资料相比均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者或其家属均签署知情同意书，本研究得到医院伦理学委员会批准。

1.2方法 所有研究对象均于术后24 h内经导尿管给予THP 30 mg+5%GS 30 ml膀胱灌注化疗，术后1周开始经尿管维持灌注。A组：行THP、GEM交替膀胱灌注，每周各1次，连续8周后改为每月各灌注1次，至术后1年，交替进行。灌注GEM时，将GEM 1.0 g溶于0.9%氯化钠50 ml经尿管注入膀胱，保留90 min后排出；另一周灌注THP时，将THP 30 mg溶于5%GS 30 ml经尿管注入膀胱，保留60 min后排出。B组：行THP、GEM同期序贯膀胱灌注治疗，每周1次，连续8周后改为每月灌注1次，至术后1年。灌注方法同A组，首先灌注THP 30 mg，60 min后排出，随后给予GEM 1.0 g，保留90 min后排出。

1.3疗效评价 随访2年，复发即结束随访。观察并比较两组的复发率、进展率、不良反应发生率，包括尿频、尿急、尿痛及血尿等。

2 结果

全部病例均获随访，时间为11-24个月，中位随访时间13.6月。A组：56例患者中，复发6例，复发率为10.71%；进展2例，进展率为3.57%；不良反应12例，发生率为21.43%。B组：48例患者中，复发5例，复发率为10.42%；进展2例，进展率为4.17%；不良反应37例，发生率为77.08%。两组复发率及进展率比较均无统计学意义(χ2=0.073，0.125；P>0.05)，两组不良反应发生率比较有统计学意义(χ2=29.94，P<0.01)。两组患者灌注期间均未出现严重的局部或全身不良反应，不良反应主要为尿路刺激症状和血尿，给予对症处理或延期灌注后均缓解并可继续治疗。

3 讨论

大部分膀胱癌的病理类型是移行细胞癌，约占90%以上[1]。T1期膀胱癌作为高危NMIBC的一种特殊类型，由于固有层内血管和淋巴管丰富，故较易发生扩散。AUA、EUA均推荐高危NMIBC术后BCG灌注应作为标准辅助治疗方式，但是BCG灌注后并发症，如膀胱刺激症状甚至膀胱挛缩的发生率较高；另外，BCG灌注复发的治疗是临床上需要解决的棘手问题。《2014版中国膀胱癌诊疗指南》推荐，高危NMIBC除了术后BCG灌注免疫治疗外，也可选择术后维持膀胱灌注化疗。常用灌注化疗药物包括THP、表柔比星、多柔比星、羟喜树碱、丝裂霉素等，GEM也可用于膀胱灌注化疗。但化疗后复发的膀胱癌组织中多药耐药(MDR) 1呈高表达，表明化疗药物可使膀胱癌细胞产生MDR[2]。化疗药物诱导的MDR是膀胱内灌注化疗失败及膀胱癌术后复发的重要原因。近年来，国内外有研究采用联合用药交替灌注[3-8]，可以降低肿瘤复发率及不良反应。然而，相关研究多数是以单药灌注化疗为对照，以交替灌注和同期序贯两种灌注化疗方式进行对照的研究尚未见报道。

THP作为常用的膀胱灌注化疗药物，属细胞周期非特异性抗代谢类药物，同时干扰mRNA、DNA合成，抑制DNA拓扑异构酶(TOPO)Ⅱ及DNA聚合酶活性，药理作用发挥于G1、S期，阻断细胞增殖于G2期，从而抑制肿瘤生长。而GEM属细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞。在一定条件下，GEM可以阻止 G1期向S期的进展。它具有作用机制独特、抗瘤谱广、毒性反应低、与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点[9]。本研究使用THP和GEM两种药物，采用交替灌注与同期序贯灌注化疗作为相互对照，结果表明：两组术后2年复发率及进展率均无明显差异，这说明两种灌注方式的短期临床有效性是相同的；而交替灌注的不良反应发生率明显低于同期序贯，这提示交替灌注具有更好的安全性。

综上所述，尽管从理论上来讲，同期序贯灌注化疗可以让肿瘤在短时间内接触到更多的化疗药物，从而产生更强大的肿瘤抑制作用，但本研究结果却与之相悖。这也许与本研究样本数量少、随访时间短等有关。期待更多大样本、多中心、长时间的随访研究证实。