我国肿瘤营养事业的发展与挑战

石汉平 贾平平

(首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠外科 首都医科大学附属北京世纪坛医院临床营养科 首都医科大学肿瘤学系，北京 100038)

肿瘤患者营养不良的危害和营养治疗的作用是一个长期被忽视、曲解的问题。文献[1-2]显示30%～80%的肿瘤患者营养不良，20%直接死于营养不良，30%死于恶病质。营养不良严重削弱了治疗效果，导致合发症增加、死亡率提高、生活质量降低，住院时间延长，医疗费用增加，生存时间缩短[3-4]。营养治疗不仅显著改善了临床结局，还改善了患者预后，降低病死率，提高生存率，缩短了住院时间，明显节约了医疗费用[5-6]。然而，由于营养治疗长期被视为辅助手段，致使我国肿瘤营养事业发展严重滞后于患者需求。我国肿瘤患者5年生存率长期徘徊在低水平，轻视营养治疗是重要原因之一[7]。

鉴于此，近10余年来，我国一大批学者、患者开始关注肿瘤营养问题。尽管起步较晚，但是发展迅速，取得了令人瞩目的进步，目前我国肿瘤营养事业已经成为活跃的热点和耀眼的风景。

1 我国肿瘤营养事业取得的成绩

1.1 探讨了基于肿瘤代谢特点的营养代谢治疗个体差异及其分子机制，为个体化营养治疗提供了研究依据

(1)Yuan等[8]首次全面分析了13种肿瘤的性别差异，发现53%临床可操作基因(60/114)显示性别偏倚信号，其发病率和病死率的显著不同来源于肿瘤营养代谢分子，如STK11、DMD、CTNNB1等突变和mRNA、DNA甲基化差异，从而导致双胍类药物敏感性、抗肌肉分解能力、胆汁酸、脂肪酸及糖酵解的差异，提示肿瘤营养代谢治疗应该考虑性别差异。

(2)Fu等[9]和Zhang等[10]从糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)的代谢机制出发，探讨了肝脏损伤修复的年龄差异：抑制GSK-3可以有效保护年轻肝脏免受损伤，而对老年肝脏没有类似的保护作用。机制在于抑制GSK-3可抑制年轻肝脏线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)开放，触发线粒体兴奋作用(mitohormesis)，老年肝脏由于能量储备不足而抑制了线粒体代谢作用，从而失去了抑制GSK-3所产生的相关保护作用。输注葡萄糖可以再激活老年肝脏线粒体F0F1-ATP酶(ATP合成酶)，通过抑制MPTP开放，重启保护作用。由于肝再生期能量需求增加和膜更新加快，肝再生早期糖代谢和脂肪特别是磷脂代谢变化非常显著，后期磷脂代谢随之下降，而肝脏生物转化功能随之增强。线粒体代谢稳态在创伤修复中发挥了关键作用，创伤修复早期营养补充特别是磷脂、葡萄糖补充的重要性，也为开发年龄特异性、器官特异性营养制剂提供了新思路。

(3)肿瘤细胞Warburg 效应为“高脂低糖”的生酮治疗奠定了坚实的理论基础，但是不同肿瘤对生酮治疗反应差异显著。Zhang等[11]检测了33株肿瘤细胞酮体代谢关键酶BDH1和OXCT1，发现不同细胞表达差异显著；HeLa、PANC-1细胞培养及小鼠荷瘤研究显示生酮治疗敏感性取决于BDH1和OXCT1表达高低，而与酮体转运蛋白无关；生酮治疗可以诱导H1299细胞BDH1和OXCT1表达而降低生酮治疗效果。据此提出酮体代谢关键酶表达异质性是生酮治疗敏感性差异的重要原因，提示营养代谢治疗应该考虑瘤种特异性。

(4)Wei等[12]发现抗坏血酸对正常细胞、肿瘤细胞分别表现出保护、杀伤作用，NF-κB转录因子RelB表达高低是关键影响因素。抗坏血酸提高肿瘤细胞内活性氧(reactive oxygen species， ROS)水平，抑制NF-κB转录因子RelB表达，降低重组去乙酰化酶3(recombinant sirtuin 3, SIRT3)和锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)水平，提高了肿瘤细胞氧化、代谢应激，进而杀死肿瘤细胞，并增加了肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，而对正常细胞则作用相反，具有保护作用。

1.2 摸清了我国肿瘤营养现状，为国家决策、学科发展、临床治疗提供了依据

通过对102家三级甲等医院、4万余例住院肿瘤患者的调查[13]发现，58%的患者存在中、重度营养不良， 71%的患者没有得到任何形式的营养治疗，其中，食管癌、胰腺癌及胃癌是营养不良发病率最高的恶性肿瘤，59%的营养治疗患者营养干预手段不规范。通过对138家三级甲等医院、3 036名医务人员的调查发现肿瘤营养知识及格率只有35%、优秀率仅为12%[14]。通过对全国18家三级甲等医院、535例肿瘤内科患者的调查[15-16]发现，99.6% 的患者存在膳食知识误区，认为患病后不可食用某类或全部富含蛋白质的食物，93.0%的患者未接受过规范的营养教育。对某校800名医学生的调查[17]发现营养知信行(knowledge, attitude and practice, KAP)总分只有57。基于上述调查，本课题组建立了世界上最大的肿瘤患者营养状况数据库，提示我国肿瘤患者营养不良状况严重，医务人员及患者肿瘤营养知识匮乏、认识不足、行为失范，营养认知误区是我国肿瘤患者营养不良的第一原因。

1.3 创立我国肿瘤营养学科、建立肿瘤营养诊疗体系

基于肿瘤营养不良的生物学本质和我国肿瘤营养国情，创新性提出营养不良三级诊断[18]、营养不良四维度分析、营养五阶梯治疗[19]、简明恶病质分期标准[20]、医院-社区-家庭分级营养管理[21]、整体营养治疗[22]、综合营养评价[23]、肿瘤生酮疗法[24]、肿瘤代谢调节治疗[25]，并将上述理念融会贯通形成“肿瘤营养疗法”的科学体系[26-27]。创立我国第一个肿瘤营养学术组织，举办我国第一次肿瘤营养学学术会议，主编我国第一部《肿瘤营养学》[28]《营养筛查与评估》[29]《肿瘤恶液质》[30]《肿瘤免疫营养》[31]等专著，创办《肿瘤代谢与营养电子杂志》(核心期刊)、JournalofNutritionalOncology、《医学参考报——营养学频道》。

1.4 宣贯肿瘤营养，提高认知、规范行为

从政策层面上，参与制订《国民营养行动计划》《健康中国2030》，负责制定《肿瘤患者主观整体评估》[32]《食品安全国家标准》《肿瘤全营养配方食品》《肿瘤全营养配方食品临床试验指导原则》等国家标准，将营养分级诊断与管理、阶梯治疗上升为国家政策，推动营养制剂进入国家基本药物目录。从教育层面上，首次将肿瘤营养学内容编入国家统编教材；创办“全国规范化肿瘤营养治疗培训课程——肿瘤营养疗法(Cancer Nutrition Therapy, CNT)”，在全国各地举办115次。开展学术扶贫、西部行动与基层行动，累计培训医务人员近3万名。从执行层面上，推动全国规范化肿瘤营养治疗示范病房、无饿医院[33]、肿瘤营养学术组织建设，开展多中心临床研究[34-36]；研发营养诊断系统，开发肿瘤营养制剂；发布、宣讲营养治疗指南、专家共识[37-39]等。

上述成果仅仅是我国学者在肿瘤营养领域进步的一个脚印，奋斗的一个掠影，远非全部；它是我国广大学者，特别是中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会(现更名为中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会)全体专家共同努力的结果，是集体智慧的结晶。显著促进和推动了我国肿瘤营养治疗、研究及产业发展，产生了良好的社会、学术和经济效益，营造了一个国家、人民、企业共赢的良好局面。

2 我国肿瘤营养事业面临的巨大挑战

2.1 认知仍然有待进一步提高

实际上，肿瘤患者的营养治疗是独立于手术、化学药物治疗、放射治疗、生物治疗等手段以外的一种专门的治疗手段，应该成为肿瘤患者最基本、最必需的治疗，应该是一线治疗。但是我国目前对营养的认知仍然有相当大的差距，部分医务人员仍然把营养视为辅助治疗或补充治疗。我国是慢性病大国，营养治疗应该成为营养、运动、心理、药物等慢病治疗四大处方的第一处方。

2.2 管理仍然有待进一步改进

我国整体健康水平的根本出路在于营养而不是药物，营养治疗，管理先行。营养治疗应该分级实施，多方参与，医院-社区-家庭各负其责，政府-企业-个人三位一体。个人健康，个体当然首负其责；国民健康，政府应该负起重任。管理部门要改变不利于充分发挥营养作用的各种管理规定，充分发挥营养治疗的最佳卫生经济学杠杆调节作用，宣传健康生活方式，推进健康生活管理，为营养治疗提供最大的政策支持、必要的财政帮助。

肿瘤是我国当前的第一死亡原因，是严重消耗社会经济资源、严重危害人民生命财产安全、严重危害国家安全与稳定的重大疾病，必须多位一体、共同努力，最充分地发挥营养治疗在肿瘤三级预防中的重要作用，最充分地发挥营养治疗作为一线治疗的基础作用，从而造福广大肿瘤患者。