小剂量利伐沙班预防老年非瓣膜性房颤病人脑卒中的效果分析

作者单位：516000广东省惠州市，广东省惠州市中心人民医院老干科

心房颤动(房颤)是老年病人中一类常见的心律失常,血栓栓塞性并发症是其致死、致残的主要原因。脑卒中为房颤的主要危害,抗凝治疗预防卒中非常重要。高危卒中风险的房颤病人长期应用华法林治疗可以有效降低血栓栓塞事件危险性[1]。然而,在服用华法林过程中需要经常性监测凝血指标,并且该药的作用强度易受多种药物和食物的影响,为临床普遍应用带来诸多不便。因老年病人行动不便,常需服用多种药物,复诊监测凝血功能不规律,服用华法林抗凝治疗依从性不高,且出血风险较大，故需探索更为方便、安全、可靠的抗凝药物。利伐沙班为新一代抗凝药物,具有稳定的药代动力学特性,几乎不与食物或药物发生相互作用,不需监测国际标准化比值(INR),是一种比较理想的新型口服抗凝药[2]。近几年多个国内外专家共识或指南推荐利伐沙班用于非瓣膜性房颤预防卒中[3-4]。利伐沙班用于房颤的剂量为20 mg/d,肾功能轻度不全可减量为15 mg/d[5]。但是无高龄老人抗凝治疗效果的大型临床试验,也没有指南或专家共识明确老年人群使用利伐沙班剂量标准。本试验探索小剂量利伐沙班(10 mg/d)治疗老年非瓣膜性房颤病人的效果,对比分析其抗凝疗效和用药安全性情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年6月到2017年1月期间本院收治的老年非瓣膜性房颤病人80例作为观察对象。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)2011年欧洲心脏病学会(ESC)关于心房纤颤的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分≥2;(3)行超声心动图、十二导联常规心电图、动态心电图等检查确诊为非瓣膜性房颤;(4)自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准:(1)合并消化性溃疡者;(2)肝肾功能严重不全者;(3)合并出血性疾病者;(4)出血性倾向或血小板减少者;(5)有卒中病史者;(6)服用了除阿司匹林以外的非甾体消炎药和双嘧达莫的病人。病人随机分为对照组(40例)和观察组(40例)。观察组男25例,女15例,年龄 61～82岁,平均(71.52±10.46)岁；对照组男23例,女17例,年龄 62～82岁,平均(71.48±10.03)岁;观察组持续房颤27例,阵发性房颤3例;对照组持续房颤27例,阵发性房颤3例，观察组合并高血压6例,对照组5例;观察组合并2型糖尿病7例,对照组8例;观察组合并冠心病13例,对照组15例。2组在年龄、性别、病情严重度,合并症等方面,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 抗凝治疗及监测方法 对照组口服华法林抗凝治疗:华法林钠片(齐鲁制药,国药准字H37021314,2.5 mg),起始剂量为2.5 mg,睡前服用,并根据INR调整计量,以便尽快达标,开始2～3 d监测INR,2～3次的INR稳定在2.0～3.0时,每2～4周复查INR,适当调整华法林用量使INR稳定在2.0～3.0,同时嘱病人尽量避免食物或药物对华法林的影响。观察组口服小剂量利伐沙班抗凝治疗:利伐沙班片(拜瑞妥,德国 Bayer Schering Pharma AG,注册证号:H20100464,10 mg),口服,10 mg/次,早餐后服用,1次/d,如果发生漏服,立即补服,次日照常服用。2组均持续治疗12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 脑卒中事件监测:随诊中观察抗凝治疗的效果和安全性,即了解病人有无脑血管和周围血管血栓栓塞、全身任何一部位的出血以及可能与利伐沙班和华法林有关的不良反应,如遇到出血或其他可能影响INR水平的情况,随时监测凝血功能,必要时调整华法林剂量。随访期间对病人的原有疾病按照当前统一标准进行治疗,如原有高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的病人继续服用相应的治疗药物,随访12个月,观察脑卒中(缺血性、出血性)发生率。

1.3.2 不良反应情况监测:2组病人每3个月来院复查血压,血尿常规,凝血指标,肝、肾功能等指标,并监测2组是否出现肉眼可见血尿/镜下血尿、黑便、咯/呕血、牙龈、皮肤黏膜出血等出血事件,统计2组病人治疗期间不良反应事件发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20. 0 统计学软件分析所有数据,计量资料比较采用成组t检验;计数资料比较采用χ2检验,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组脑卒中发生率比较 治疗期间,观察组无病人停药,对照组2例病人无法按时随访监测凝血功能,自行停用华法林,退出试验。对照组出现2例缺血性脑卒中,观察组2例缺血性脑卒中,1例出血性脑卒中,2组间脑卒中发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组用药期间安全性评估 2组病人治疗期间均未出现死亡者,且未见严重出血事件。观察组出现皮下/黏膜轻微出血2例,镜下血尿1例,不良反应发生率为7.5%(3/40);对照组出现皮下/黏膜轻微出血3例,镜下血尿2例,肉眼可见血尿1例,大便潜血阳性1例,不良反应发生率为18.4%(7/38),2组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

房颤病人心房激动频率可达 350～600 次/min, 无效的颤动使舒张及收缩功能异常导致心房血流受阻,加之心内膜受损、炎症因子激活导致凝血功能异常,共同促进了房颤病人血栓形成,显著增加了脑卒中的发病率和病死率[6]。抗凝是房颤治疗的基石,维生素 K 拮抗剂(VKAs)华法林是临床上最常用的口服抗凝药,使卒中的发生率减少62%,死亡率降低25%[7]。 荟萃分析表明,新型口服抗凝药物利伐沙班与华法林相比,可使房颤病人发生卒中及系统性栓塞危险下降12%[8]。利伐沙班可直接口服,与食物和药物的相互作用极小,具有起效迅速、剂量固定、无需监测凝血指标和调整剂量等优点[8],用药方法简单,每日只需服用1次即可。与华法林相比,利伐沙班能提供更持久及理想的抗凝效果。

本次观察发现,治疗期间2组脑卒中发生率差异无统计学意义(P>0.05)。可见在老年病人中,小剂量利伐沙班(10 mg)预防脑卒中效果与华法林钠相当。进一步分析老年病人用药安全性发现,观察组不良反应发生率为7.5%,对照组为18.4%,2组不良反应发生率虽差异无统计学意义(P>0.05),但利伐沙班组不良反应发生率较华法林组下降了10.9%,且利伐沙班组老年病人无中断服药情况,病人依从性好。

本研究证实了利伐沙班10 mg/d的剂量预防脑卒中或栓塞效果明显,与华法林相当,不增加不良反应发生率,依从性好。小剂量利伐沙班(10 mg/d)能在老年人群中发挥抗凝作用,原因可能为:(1)老年人脏器功能退化,肝肾功能减退,使得药物代谢缓慢,药物需要量减少;(2)老年人多伴有骨质疏松、体质量下降,对于药物需要量减少;(3)种族、人群不同,对于中国人种可能利伐沙班只需要10 mg/d就能发挥足够抗凝作用。综上所述,小剂量利伐沙班可以预防老年心房颤动病人脑卒中和栓塞,临床应用安全可靠,依从性高,有助于改善病人预后。但本研究受到样本量的限制无法全面推广,希望进一步有更多、更大的临床试验进行验证。