肝移植治疗难治性儿童肝脏恶性肿瘤

孙超，郑虹（.天津医科大学一中心临床学院，天津 300070； .天津市器官移植重点实验室，天津 3009）

儿童原发性肝脏恶性肿瘤（malignant primary pediatric hepatic tumors，MPPHT）很少见，约占全部儿童恶性肿瘤的1%［1-2］，主要包括肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）和肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）两种组织类型。HB是儿童最常见的原发性肝脏肿瘤，5岁以下的儿童中，HB约占肝原发恶性肿瘤的70%［3］，其发病率为1.5/100万［4］。第2位肝脏原发性恶性肿瘤为肝细胞癌，发病率为0.5/100万，占儿童肝脏恶性肿瘤的25%［5］，但在青少年肝脏肿瘤中占 87%［6］。未分化的胚胎细胞肉瘤（embryonal cell sarcomas， ECS）、横纹肌肉瘤和生殖细胞肿瘤更为罕见［7-8］，此外还有肝血管内皮瘤（hemangioendothelioma，HEH）。

儿童肝移植术后并发症发生率较高，可能与血管纤细、手术操作空间小及使用肝段移植物有关［9］。肝动脉血栓形成是小儿肝移植术后的严重并发症，可导致移植物丢失和受者死亡［10］，其发生率最高达28%。新辅助化疗已成熟用于HB的综合治疗，但移植后化疗的客观价值并未明确。Otte等［11］报道，HB肝移植后接受化疗组（65例）和未接受化疗组（82例）的5年生存率分别为75%和70%，组间差异无统计学意义。

不可切除HCC和ESC的儿童肝移植经验较少，近年，在病例遴选、手术技术和新辅助治疗（局部和全身化疗） 等方面进步巨大，其疗效明显改善［12］。Austin等［13］总结、分析器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）的数据资料显示，41例儿童肝脏恶性肿瘤肝移植的1、3和5年总体生存率分别为86%、63%和58%， 肿瘤转移或复发为最主要的移植后死亡原因，占死因构成的86%。针对不可切除HEH，原位肝脏移植（orthotopic liver transplantation，OLT）仍是值得推荐的治疗选择。

1 肝母细胞瘤

自20世纪80年代以来，儿童HB的化疗和外科治疗取得明显进步。以顺铂为核心的化疗将HB的总生存率（overall survical，OS）从30%提高至80%［14］。国际儿童肝肿瘤研究组（International Childhood Liver Tumors Strategy Group ，SIOPEL）的研究表明，高危HB病例的3年总体生存率已从SIOPEL-1的 57%提高至 SIOPEL-4 的 82%［14-15］。虽然如此，HB的无瘤生存取决于根治性手术切除，而不可切除HB超过病例总数的60%［16］。2004年Otte等［11］的研究显示，OLT治疗不可切除HB的病例成倍增加，以肝移植为外科初治手段的10年生存率为85%，而挽救性肝移植的10年生存率为40%。1988 — 2010年间，HB肝移植例数增加了20倍，其中2004年后完成了超过45%的病例［4］。

自20世纪80年代以来，接受OLT治疗的HB患者的OS显著提高。1988 — 2012年在美国接受OLT治疗的5年OS为76%。这些结果类似于SIOPEL-3和4试验中的存活率。无法切除的HB患者肝移植的OS为75%［15-16］。同一时期的单中心研究显示患者生存率更高［17-19］。Cruz等［17］报道5年患者生存率为86%，而Pham等［18］报道10年患者生存率为84%。这些数据可能反映了患者选择标准的改善，早期移植以及其他移植物来源（例如活体捐献者）的增加。肝移植可能比手术切除作为主要治疗方式更有益，特别是对于潜在肝病患者［20-21］。 McAteer等［21］报道手术切除后 5 年OS为53%，OLT后为85%。

2 原发性肝细胞癌

HCC不同于HB，其对化疗不敏感，手术切除仍为主要治疗方法。肝移植适用于不可切除HB，而 HCC 的肝移植适应证包含可切除 HCC［8，22］。在过去的30年中，MPPHT的肝移植疗效显著改善，不可切除HB肝移植的5年OS为69%，儿童HCC肝移植的5年OS为28%［23-24］，HCC肝移植疗效劣于无法切除HB肝移植疗效。自2009年以来，HB肝移植术后3年OS升至85%，HCC肝移植术后3年OS升至84%，这些结果提示，化疗、病例遴选及移植技术的进步，对儿童恶性肝脏肿瘤的肝移植疗效产生了综合、积极的影响。

一项UNOS数据分析显示，2009年后儿童肝移植病死率较2002年前降低了46%［25］。这一结果或为多因素所致，期间，儿童病例的器官分配规则发生了明显变化，2002年引入了终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）/ 小儿终末期肝病模型（pediatric end stage liver disease model，PELD）评分，试图将危重患者纳入优先顺序。所有儿科肝病患者均根据总胆红素、血清白蛋白、凝血功能障碍、年龄＜1岁和生长障碍进行排序。从2010年开始，在达到1 b状态前的30 d等待期内，不可切除HB病例可获得30分的PELD评分［26］。

最近，儿童肝脏不可切除肿瘤观察站（pediatric liver unresectable tumor observatory，PLUTO）登记处的临时报告显示，不可切除肝脏肿瘤的儿童肝移植具有良好的远期预后。2006年SIOPEL发起PLUTO登记，前瞻性收集全球74个中心不可切除肝肿瘤的儿童肝移植数据，已累积200余病例，HB肝移植长期生存率约为90%。一份中期报告显示，肝移植治疗具有基础肝病的儿童HCC（27例）可获得良好疗效，5年生存率达100%，而没有基础肝病的HCC组（22例）的5年生存率为66%［25］。UNOS数据提示，肿瘤局部复发或远处转移是儿童恶性肝脏肿瘤肝移植的主要死因。HB的复发风险还可能源于肝段移植物、PRETEXTⅣ期肿瘤、移植时年龄较大，在移植等待队列中的时间较长［17-18，27］。与HB相比，HCC有较高的复发和死亡风险［21］，但与成人肝移植相比，超米兰标准的儿童HCC病例的复发风险并不高［28］。研究提示，手术切除的HCC复发率高于肝移植后的HCC复发率，推测针对可切除HCC或可采用肝移植改善预后［29］。

3 未分化的胚胎细胞肉瘤

未分化的ECS是一种罕见的侵袭性儿童肝脏肿瘤，是常发于6 ～ 10岁儿童的肝脏原发恶性肿瘤［30］。随着放疗、化疗等多模式治疗的开展，ESC的预后有所改善，长期存活率超过70%［31］。ECS对化疗和放疗敏感，针对可切除病例肝切除可获得很高治愈率。对于难治或不可切除病例的肝移植治疗报道很少，主要来自病例报告。有报道表明，肝移植是无法切除ESC病例的最佳选择，针对特定病例可予积极推荐［24］。

4 肝血管内皮瘤

HEH是较罕见的具有侵袭行为的血管源性肿瘤，被视为中度恶性肿瘤［32］。HEH尚未确定病因，已知与氯乙烯接触、口服避孕药、原发性胆汁性肝硬化、病毒性和酒精性肝炎以及石棉有关［33］。HEH在儿童中尚未得到充分研究，诊断较为困难，小儿病例可能出现的症状和体征包括：肝脾肿大、上腹部肿块、生长迟缓和充血性心力衰竭。HEH缺少特异性实验室检查，肿瘤标志物（癌胚抗原、甲胎蛋白和CA19-9）多在正常范围，仅呈现碱性磷酸酶和转氨酶异常［34］。腹部和盆腔的CT常是最初的诊断证据，确诊依赖于组织学检查，细针穿刺或肝边缘楔形活检常可满足诊断要求，免疫组织化学染色有助于确证诊断。组织学和免疫组织学的结合可提供明确诊断，需行因子Ⅷ相关抗原（接近100%）、CD34（94%）和CD31（86%）染色，以确证肿瘤的内皮起源［35］。

HEH的一线治疗是肝脏切除术［36］，但该病的自然史不明，常呈多灶性，多累及两个半肝而造成切除困难。而少数单叶病变者，肝切除可获满意疗效，5年生存率为75%［37］。有报道称，肝切除术后释放的肝营养生长因子可能促进HEH进展［38］。肝移植普遍用于成人及儿童的不可切除HEH的治疗，5年生存率达64%。按儿童年龄划分，新生儿HEH和小儿HEH的肝移植术后5年生存率相近，分别为61%和57%，移植物存活率为55%［37］。Lerut等［39］报告显示，成人病例的肝移植术后5年生存率为83%，而UNOS数据的儿童5年生存率为60.6%。

肝移植是不可切除HEH的最佳选择，某些新的治疗也尝试用于进一步改善生存预后，但难以确定疗效。HEH肝移植前后的化疗效果并不理想，已开展针对干扰素2α和2β、多柔比星、5-氟尿嘧啶等多种药剂的临床评估，但疗效有限。化疗栓塞和其他方法也未证实可缩小肿瘤或减缓进展。

5 小 结

近年，肿瘤治疗学和外科技术的进步使MPPLT患儿获得了生存改善。HB的新型PRETEXT分期系统具有更高的生存预测价值，SIOPEL试验突显了化疗在HB综合治疗中的地位与有效性，肝移植治疗难治性HB可取得满意的生存获益。其他MPPHT的诊治经验也在发生转变，通常会为难治性病例提供肝移植的治疗选择，而探索基于证据的MPPHT肝移植遴选标准及综合治疗方案是未来发展的必然方向。