肝门胆管癌的肝移植治疗进展

吕国悦，孙晓东，陈玉国，樊钟琦，蒋超，王传磊，周建鹏，邱伟（吉林大学第一医院肝胆胰外一科，吉林 长春 130021）

肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinomas，HC）指胆囊管开口以上的肝总管和其分义部以上左右肝管的胆管癌。它是一种罕见的恶性肿瘤，未接受治疗的中位生存期为12～24个月［1］。由于其紧邻肝门区门静脉、肝动脉，容易导致局部血管侵犯，且易发生淋巴结转移及沿肝管向肝内侵犯［2］，故外科手术切除率极低。HC早期通常没有典型的临床症状，一旦出现黄疸，往往大多数患者已经丧失了手术根治的机会。以往这些患者只能选择经皮肝穿刺胆道引流术等姑息性治疗手段，但Bismuth等［3］提出对没有肝外转移的此类患者可以考虑行原位肝移植手术（针对HC的肝移植包括离体肝切除+自体肝移植及原位肝移植，由于前者开展的中心少、完成例数少，所以本文中的肝移植均指的是原位肝移植）。理论上原位肝移植是一种理想的治疗手段，因为病肝切除移除了肝门区肿瘤，受累的血管和胆道也可以通过供肝的植入而得到解决，理论上达到了R0切除，但由于移植术后胆管癌容易复发等因素，早期临床预后并不理想，故一度作为肝移植的禁忌证［4-6］。但近年来，通过严格的术前评估和新辅助治疗，HC肝移植治疗通常能获得较好的预后，本文就此进行综述。

1 手术适应证

早期观点认为，无局部淋巴结和远处转移，TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期且手术无法切除的HC患者为肝移植的适应证。Pichlmayer等［7］在此基础上提出了单中心的适应证，包括以下3点：① 肿瘤不能切除，侵犯双侧肝叶胆管或主要血管；② 非R0切除；③ 肿瘤切除后出现肝内转移，但实施后效果并不理想。

HC肝移植的早期结果并不令人满意，一度作为肝移植的禁忌证。随后梅奥诊所引入了更加严格的移植前诊治方案，包括改良的患者选择标准及新辅助治疗的引入，使得HC肝移植后的5年无复发生存率达到了令人满意的76%～82%，可以媲美其他常见的肝移植适应证［8-9］。他们的选择标准包括：① 阳性的胆道活检或细胞学检查确认腺癌或恶性变、胆道狭窄，CA19-9＞100 U/ml且没有细菌性胆管炎；② 肿瘤直径＜3 cm；③ 影像学上没有远处转移；④ 超声内镜细针穿刺或区域淋巴结阴性，腹腔镜或手助式腹腔镜探查区域淋巴结活检阴性［9］。受到这些结果的鼓舞，自2000年以来，针对HC的肝移植治疗得到了复兴，许多中心报道对于淋巴结阴性的患者肝移植术后5年生存率为50%～65%，尽管复发率为62%［10-12］。

梅奥诊所的标准也需排除局部淋巴结的转移，但是HC通常伴有肝十二指肠韧带旁淋巴结的转移，而且HC术后亦容易存在局部淋巴结的复发，故Wu等［4］认为通过施行肝移植联合胰十二指肠切除术，可以有效地清除上述淋巴结，使Ⅰ、Ⅱ期患者获得更好的生存。但是上述术式术后并发症较多，临床上应谨慎选择。

2 新辅助治疗

HC通常对常规化疗不敏感，尽管对放疗相对敏感，但由于位置深处肝门部，所以肝细胞毒性作用限制了它的广泛应用。针对不可切除的患者，胆管内近距离放疗的引入和改良取得了不错的效果［13-16］。此后，内布拉斯加大学首先提出移植前对患者实施近距离放射疗法［17］。在此基础上，梅奥诊所正式提出了梅奥方案——基于新辅助治疗上的肝移植。

不同中心的新辅助方案也不相同，但差别细微。梅奥诊所的方案［8-9，18-19］是4 500 cGy外照射（3周内30次间隔）结合5-氟尿嘧啶〔500 mg/（m2·d），连续3 d〕化疗增敏， 继以2 000～3 000 cGy铱导丝胆管腔内近距离照射治疗（达到影像学肿瘤范围上下2 cm），患者等待肝移植期间以卡培他滨维持〔2 000 mg /（m2·d），分两次口服〕，手术前需要对所有等待移植的受体进行疾病分期的手术探查，以排除存在远处转移的患者。另一个美国方案是5 000～6 000 cGy的立体定向放疗（2周内3～5次间隔），期间接受卡培他滨作为放疗增敏和维持治疗［10］。爱尔兰方案为750 cGy铱导丝胆管腔内近距离照射治疗，随后行4 500～5 000 cGy外照射（5周内25次间隔），5-氟尿嘧啶化疗增敏，卡培他滨维持治疗［20］。多伦多方案为45 Gy超分隔外照射，卡培他滨放疗增敏，吉西他滨和顺铂维持治疗至肝移植［21］。

急性胆管炎、胆囊炎、胃十二指肠溃疡和胃排空延迟是比较常见的并发症。由于药物毒性，大约25%～61%［21-23］接受新辅助治疗的患者无法完成治疗。此外，如果患者接受新辅助治疗期间疾病出现局部进展或远处转移，则将被排除在移植之外。

3 疾病分期

新辅助治疗后的疾病分期很重要，用来排除存在淋巴或腹膜转移的患者，大约20%的排队受体会在等待肝移植期间出现肝外转移。对于活体肝移植受体，分期被安排在肝移植前，而对于心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）肝移植受体，则根据患者的终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）评分和预期肝移植日期安排手术分期。疾病分期可以通过腹腔镜或开腹探查完成，任何可疑的病灶都需要活检，肝门旁淋巴结也会常规送检，即使外观上看似正常。

4 手术步骤

手术中不分离第一肝门，以免肿瘤扩散，第一肝门随着肝脏整体切除。肝动脉、门静脉和胆管尽量靠近十二指肠离断。活体肝移植中门静脉的重建利用DCD供体的髂静脉，这样可以保证吻合口无张力，而且一旦后期出现放疗导致的门静脉狭窄，也可以留有足够的长度放置支架。放射性血管损伤随着时间迁移而加重，而对于等待DCD肝移植的受体来说新辅助治疗和肝移植的间隔期通常较长，所以动脉重建通常利用供体的髂动脉在受体的腹主动脉和供肝肝动脉间架桥，而对于活体肝移植受体通常利用受体肝总动脉或肝固有动脉。胆道吻合采用胆管空肠Roux-en-Y吻合。

5 术后并发症

新辅助治疗的缺点是肝移植术后血管并发症比率高，通常需要血管架桥来解决，特别是在活体肝移植时，这主要是由于放疗后肝十二指肠韧带纤维化所致，尽管这并不影响受体或移植肝的存活［24］。

术后门静脉狭窄比较常见（DCD受体22.8%，活体35%），伴或不伴有血栓，这通常是由放射损伤所致，血管成形或支架通常有效［25］。活体肝移植受体的动脉并发症也高于DCD肝移植受体 （血栓：8.3%比20.3%，P＝0.041；狭窄：5%比16.7%，P＝0.018）［25］。肝静脉流出道并发症相对少见，与其他疾病肝移植受体类似。胆道并发症在活体肝移植中大约为30%，DCD肝移植中10%［26］。

6 预后因素

虽然新辅助治疗基础上的肝移植疗效较前已大幅提升，然而仍有一部分患者术后存在肿瘤复发，以至于影响患者的长期生存。

Darwish等［12，27］认为肿瘤高复发的原因包括：① CA19-9数值高；② 门静脉完全包绕；③ 神经浸润；④ 切除病肝中肿瘤存活。目前还不明确有些患者对移植术前放化疗敏感的原因，切除的病肝中残存的肿瘤明显缩小，而别的患者对放化疗不敏感，残存的肿瘤负荷较重。既往的文献报道肿瘤体积［28］、组织乏氧［29］、贫血［30］、免疫组化中的分子标记［31］、体重指数［32］与放化疗的敏感性相关。

文献报道淋巴结阳性是影响预后的最重要的因素［4，8，33-34］， 除此以外肿瘤体积［4，8，27，35］、国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期＞Ⅱ期［33-34］、血管侵犯和周围神经浸润［33，35-37］、CAl9-9 水平升高［4，8，27，37］、高 MELD评分［27］、切除的病肝中存在残余肿瘤［12，27］也是影响预后的因素。

7 手术切除与肝移植的选择

对于HC选择肝切除还是肝移植取决于是否可以达到R0切除，不幸的是，由于淋巴结转移、肝实质侵犯和血管包绕往往使外科切除不可实现，有文章报道切除率仅为25%～40%［38-40］，而这些因素在术前往往得不到准确的评估。即使在选择的患者当中，其术后5年生存率也很少超过40%。手术方式的选择主要基于胆道造影、影像学检查和临床表现。对于明显可切除的Ⅰ、Ⅱ型HC理论上应该选择肝切除，因为目前没有证据表明新辅助治疗后的肝移植术优于肝切除。对于Bismuth Ⅲ型HC，有或没有淋巴结转移，轻度的血管侵犯，也适合于肝切除。而对于没有淋巴结转移的Ⅳ型HC，不管有没有血管侵犯，均适合于肝移植。但是，最近有文章报道通过对受侵犯的肝右动脉切除重建，HC患者围术期病死率不足5%，5年生存率达30%［41］。

不少文章报道部分Ⅳ型HC的患者通过切除至二、三级胆道，然后把多个胆管开口和肠道依次吻合或行肠道围肝门吻合，也可以完整切除肿瘤［42-43］。这使得HC“可切除”的概念又变得模糊起来。当然，也有文章报道Ⅳ型HC患者即使接受了手术切除其生存率也低于Ⅲ型患者，原因为切缘阳性的比例为37.1%：19.5%［44］。尽管不同中心对可切除的定义差别较大，但是不可切除的定义相对比较一致［18，45］：① 门静脉或肝动脉主干受累不适合重建，而不考虑Bismuth分型； ② 一侧胆道扩张，对侧血管受侵不适合重建（Bismuth Ⅲa和Ⅲb型）；③ 双侧二级胆管受侵（Bismut Ⅳ型）；④ 由于肝脏萎缩或对生长刺激（门静脉结扎或栓塞）不敏感而导致的残余肝体积不够。

肝切除和肝移植是相互排斥的治疗方法，如果在决定肝切除的手术探查中发现肿瘤无法切除，那即使随后选择新辅助治疗和肝移植，效果也不甚理想，因为手术探查会增加肝移植难度，而且肝移植术后复发率也较高。相反，从新辅助治疗、肝移植出组的患者也不适合肝切除，即使这些患者是潜在可切除的，因为新辅助治疗会导致广泛的肝门胆管坏死，从而使手术切除和随后的胆道重建变得非常危险。所以对于交界可切除的HC到底选择肝切除还是肝移植，目前仍没有定论，需要综合考虑肿瘤的可切除性、淋巴结的侵犯情况、是否能获得供体及患者的状态是否能承受新辅助治疗和肝移植的打击。

8 HC肝移植与MELD评分

在美国的部分器官共享联合网络地区，严格的患者选择和术后良好的生存数据奠定了HC肝移植的适应证，这些中心提出针对HC的肝移植适应证应摒弃MELD评分，这一点尤其重要，因为排队后至肝移植的等待时间是肿瘤复发的危险因素［46］。文献报道由于严格的患者入组标准，有31%～42%的患者会出现疾病进展，从而导致被排除出组［20，27］。因此，针对HC，不支持MELD评分的专家于2006年进行了讨论，同意了梅奥诊所的患者纳入标准，同时也建议各个移植中心向UNOS肝脏和肠道委员会递交正式的患者治疗预案［47］。而这样的结果在肝源普遍短缺的大背景下势必会引发对于肝源分配平等问题的争论。

综上，早期针对HC的肝移植效果不甚理想，肝移植也一度被作为HC的禁忌证，但是通过严格的患者选择标准及新辅助治疗，HC患者仍可以从肝移植中获益，生存预后与行R0切除的患者相比效果相当或更好。但是在供肝短缺的大环境下，对于确定能达到R0切除的HC患者仍应尽量考虑行肝切除术，而对于交界可切除的HC是行肝切除还是肝移植，仍需要大样本、前瞻性、随机对照研究结果来进一步确认。