移植肿瘤学新境界——肝移植治疗非肝细胞癌性难治性肝肿瘤

宋卓伦，郑虹（天津市第一中心医院移植中心，天津 300192）

历经半个多世纪的发展，肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效手段，肝移植受者术后5年总体生存率达70%［1-2］。目前，肝脏最常发的原发性恶性肿瘤——肝细胞癌已成为肝移植常见适应疾病，防控移植术后肿瘤复发成为了改善疗效的关键。近年，移植学与肿瘤学的交融性整合形成移植肿瘤学概念，而肝移植治疗难治性肝脏肿瘤的系列实践性探索恰是移植肿瘤学确立的生动写照，故此，本文以典型非肝细胞癌性难治性肝脏肿瘤为线索，述评移植肿瘤学的相关发展现状，以助改进恶性肿瘤肝移植的临床决策与移植后肿瘤复发的防控策略。

1 原发性非肝细胞癌性肝肿瘤

1.1 胆管细胞癌：胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CCC）多起自胆管上皮，是仅次于肝细胞癌第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤［3］，根据发生部位不同，主要分为肝门部胆管细胞癌（hilar cholangiocarcinoma，hCCA）和肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangio-carcinoma，iCCA）。经治疗后，CCC 的中位生存期仅为 12 ～ 24 个月［4］。

hCCA发生率占CCC的2/3［5］，外科切除的5年生存率约为40%，其预后不良促使肝移植作为治疗的新选择［6］。然而，20世纪90年代的临床尝试发现，肝移植并不能改善预后，5年生存率仅为18%［7］。21世纪初，梅奥医学中心尝试采用新辅助治疗（体外照射结合静脉5-氟尿嘧啶）联合肝移植治疗hCCA，在严格筛选不可外科切除的hCCA病例中，术后5年生存率达到82%，在术后生存率和肿瘤复发率方面，均优于肝部分切除治疗［8］。该研究证实：CA19-9≥500 U/ml， 肿瘤直径≥3 cm，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分≥20是患者被剔除肝移植等待队列的危险因素，术后CA19-9水平升高和肿瘤残留是术后肿瘤复发的危险因素［9］。目前，美国已普遍允许在梅奥方案的严格遴选下将不可切除hCCA病例入选至肝移植等待队列，新辅助治疗联合肝移植可能成为hCCA的重要治疗选择。然而，由于尚缺乏随机对照研究，目前难以评价肝移植与肝部分切除的利弊［4］。

iCCA肝移植的疗效不佳，通常视为肝移植禁忌证［10］。iCCA常缺乏特异性检验指标和影像学表现，其发病率较低，误诊率高，其确诊主要源于外科切除标本的病理检查。针对iCCA的肝移植疗效评价多为回顾性分析，多项报告显示iCCA肝移植术后5年生存率均低于50%［11-12］。近年，关于肝移植治疗iCCA的认识呈现新变化，一项西班牙的多中心研究提示，肿瘤直径＞2 cm以及多发肿瘤是不良预后的危险因素，但肿瘤直径≤2 cm组的肝移植术后5年生存率达73%，与肝细胞癌（hepatic celluler cancer，HCC）相似［13］，此发现也获得系列后续研究证实［14］。总之，肝部分切除仍作为iCCA的首选治疗，但不适合肝部分切除术（门脉高压等原因）的“很早期”（肿瘤直径≤2 cm）iCCA，可作为肝移植的可选治疗方案。

1.2 肝脏血管源性肿瘤：原发于肝脏的血管源性肿瘤主要包括：肝血管瘤、肝血管肉瘤以及肝上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）。肝血管瘤属于良性肿瘤，进展缓慢，无转移行为，通常不需外科治疗。肝血管肉瘤恶性程度高、进展快，易转移复发，预后差，目前仍视为肝移植禁忌证［15］。

HEHE是病因不明、症状隐匿、诊治困难的恶性肝脏血管源性肿瘤［16］。HEHE的分布多超过两个肝叶（90%），常合并肝外病变（37%），故适合肝部分切除术者不足10%［17］，肝移植往往成为有效治疗HEHE的唯一选择。与其他肝脏恶性肿瘤相比，HEHE肝移植的预后较好，肿瘤直径＞10 cm，肿瘤结节＞10个，肿瘤占据超过4个肝段者，宜考虑肝移植治疗［18］。Hackl等［19］汇总分析来自美国、加拿大及欧洲的HEHE肝移植资料，其5年生存率达80%以上。最新临床证据提示，即使出现淋巴结、血管甚至肺部等肝外部位的肿瘤受累，肝移植也可明显取得生存获益。总之，不可切除HEHE已明确成为肝移植适应证。

1.3 肝母细胞瘤：肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占所有儿童肝脏肿瘤的60%～85%［16］，该类肿瘤对化疗敏感，外科切除与肝移植治疗均可获得较好疗效。虽然如此，目前国际上尚未达成统一的综合治疗共识意见，不同临床试验所获结论也存在差异［20］。酿成意见分歧的主要原因和理由包括：① 术前化疗方案，欧、美对术前化疗持不同意见。欧洲观点认为：所有患者术前均应接受常规化疗，以降低肿瘤分级，但化疗可引发出血、感染、心肾损害等不良事件；美国观点认为：对适合肝部分切除标准的病例，无需术前化疗。② 手术方式选择，大范围肝部分切除可导致残肝容积不足及肿瘤切除不彻底等风险；而肝移植治疗势必长期接受免疫抑制剂治疗，引发移植继发病症。③ 肝移植术后化疗，目前肝移植术后是否需要常规化疗尚缺乏循证依据，但多数移植中心还将术后化疗纳入标准治疗方案。④ 转移病灶治疗，虽然肺转移并非肝移植的绝对禁忌，但关于转移灶的化疗与手术切除时机并无定论［21］。总之，肝移植治疗儿童肝母细胞瘤可取得较好疗效，但基于循证医学的系统性综合治疗共识方案尚待确立。

2 继发性难治性肝肿瘤

2.1 结直肠癌肝转移：结直肠癌位列全球癌症总体发病率第3位，其同时性肝转移发生率约为15%～ 25%［22］。在切除原发病灶的基础上，施行肝部分切除术是治疗结直肠癌肝转移的有效手段，但外科术后肿瘤复发率达40%～75%，其中半数发生于肝脏［23］。临床治疗中还存在另一类病例，其转移灶多发而无法行肝部分切除术。

肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移（nonresectable CRC liver metastases，NRCLM）早有尝试，但因缺乏严格遴选标准及有效的综合治疗措施，5年生存率均低于20%［24］。近年，最有成效的随机对照研究来自挪威奥斯陆，经严格遴选，NRCLM肝移植的5年预期生存率达60%［25］，分析发现4项不良预后的预测因素：① 最大肿瘤直径≥55 mm；② 肝移植术前癌胚抗原水平＞80 μg/L；③ 化疗后疾病进展；④ 首次肝部分切除术至肝移植时间＜2年。肝移植可使该类患者获益，但术后通常发生肿瘤复发，经分析发现，肿瘤复发中位时间为术后6个月，肺脏是最常见的肿瘤复发部位，肺转移瘤局部切除为首选治疗，治疗后5年生存率可达72%，作者认为肝移植术后肺部肿瘤复发并不影响远期生存［26］。总之，经严格遴选及规范化疗，改善了NRCLM肝移植的疗效；目前，多项相关临床试验正在进行，建立客观、准确的遴选标准与评价体系，将有助于进一步提高NRCLM肝移植的疗效。

2.2 神经内分泌肿瘤肝转移（neuroendocrine tumor，NET）：NET是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，日益完善的诊断技术正在提高其确诊率［27］。NET多发于由门静脉系统引流的消化道，易发生远处转移，肝脏是最常见转移部位，而转移病灶常为主要死亡原因［28-29］。

外科切除是NET肝转移的最佳治疗，但肝转移灶常常多发，且累及多个肝叶，故此肝移植成为潜在的候选治疗措施［30］。通常认为，肝移植前宜首先切除原发病灶，但在早期研究中，因不同研究的病例遴选方案不同，肝移植治疗NET肝转移的疗效存在较大差异［27］。2016 年，Mazzaferro等［31］总结与修订了其2007年提出的NET肝转移的肝移植适应证标准，即：① 年龄小于60岁；② 世界卫生组织肿瘤分类标准的G1/G2分级；③ 原发病灶已清除，转移灶仅限于肝脏；④ 原发肿瘤归属门静脉系统引流；⑤ 肿瘤侵犯小于50%肝容积；⑥ 纳入肝移植等待队列前6个月无肿瘤进展证据。符合上述标准的肝移植术后5年和10年生存率分别达97.2%和86.9%，其无瘤生存率分别达88.8%、86.9%。欧洲神经内分泌肿瘤协会共识指出，经严格遴选，肝移植可作为NET肝转移的治疗方案，入选条件包括：类癌综合征、功能性NET、多种系统治疗、局部区域治疗及肽受体放射性核素治疗无效且肿瘤转移灶局限于肝内者［32］。

综上所述，伴随对疾病规律的深入认知及诊治手段的日趋进步，肝移植逐步再度纳入治疗非肝细胞癌性难治性肝肿瘤的候选医疗决策之中，建立基于循证医学的遴选标准与融合现代肿瘤治疗学技术，将进一步提升肝移植在“移植肿瘤学”中的地位与作用。