肝移植治疗肝上皮样血管内皮瘤1例并文献回顾

汪笑冬，李俊杰，王政禄，蒋文涛,3,4,5（.天津市第一中心医院肝移植科，天津3009；.天津市第一中心医院病理科，天津 3009；3.国家卫生健康委员会危重病急救医学重点实验室，天津 3009；4.天津市器官移植临床医学研究中心，天津3009；5.中国医学科学院移植医学重点实验室，天津 3009）

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种罕见的血管源性肿瘤，1982年，Weiss和Enzinger首次对其进行了描述，并认为其具有不可预测的恶性潜能［1］。文献报道肝脏EHE发生率小于1/100万，并且好发于成人，女性更多见［2-4］。由于EHE病程发展的不确定性及罕见性，该病尚无标准的治疗方案。Mehrabi等［5］回顾了全球434例肝脏EHE的文献报道后认为，肝移植是不能手术彻底切除病灶患者的最佳选择。天津市第一中心医院移植中心近期对1例肝上皮样血管内皮瘤患者实施了原位肝移植术，结合相关的文献报道我们对该病的临床特点、病理表现及预后转归情况进行分析，现报道如下。

1 临床资料

患者女性，43岁，因“右上腹间断疼痛，发现肝占位7年”入院。患者7年前因右上腹疼痛就诊于当地医院，腹部强化CT示肝脏多发占位，肝穿刺活检“肝上皮样血管内皮瘤”，患者及其家属拒绝手术治疗，后定期复查。3年前复查腹部CT示肝内占位较前融合增大，肝硬化，腹腔积液；入院时，患者右上腹疼痛较前加重，同时伴有腹胀，为行肝移植术来我院。入院后查体，腹部膨隆，右上腹压痛明显，双下肢水肿。实验室检查示血常规、肝肾功能基本正常，CA199：45 U/ml，CA125：246 U/ml，其他肿瘤标志物AFP、CEA、NSE、CA724正常范围，肝炎系列均阴性。腹部超声提示：肝硬化，肝内实性占位。PET-CT未见远处转移征象。

完善相关检查后于2018年5月17日行经典非转流原位肝移植术，手术顺利，术后病理诊断：肝脏上皮样血管内皮瘤，免疫组化染色CD34（+），CD31（+）， Ⅷ 因 子（+），EMA（-），GPC3（-），CK19（-），CD99（-），Bcl-2（-），人肝细胞（-），D2-40（-），Ki-67（约 3%）（图 1，图 2）。术后常规采用舒莱、他克莫司、霉酚酸酯、激素四联免疫抑制药物治疗，患者肝功能恢复顺利。目前术后5个月，患者健康存活，未见肝内及远处转移征象。

图1 肝上皮样血管内皮瘤（HE染色 低倍放大）

2 讨 论

有关ENE的研究报道大多数为个案或单中心回顾性研究，其较低的发病率使其无法产生随机对照研究。ENE的发生发展存在较大的异质性，从长期带瘤生存［4］到肿瘤的快速进展［6-7］，甚至有文献报道，个别肝脏ENE患者不采取任何治疗方法，肿瘤可完全自行消退［8］。本例患者从首次确诊肝脏EHE到接受肝移植手术治疗的7年时间中，肿瘤进展缓慢，且无远处转移征象，与其他原发于肝脏的恶性肿瘤相比，其侵袭能力弱，不予特殊治疗也可长期存活。

目前，肝脏EHE的发病原因及发病机制尚未明确。一些研究数据表明，可能导致肝脏EHE发病的因素包括口服避孕药、石棉、肝硬化、病毒性肝炎、克罗恩病等［9］。文献报道肝脏ENE患者男女发病比例为2：3，平均发病年龄为30～40岁［10］，最常见的症状为右上腹疼痛［11］。影像学上肝脏EHE可表现为单结节型、多灶性结节型和弥漫性型，以多灶型最为常见［11-12］。在CT成像中，包膜下肿瘤可表现为“包膜回缩征象”［13］和“晕征”［14］，但该影像学特征较难与胆管细胞癌、转移瘤、炎性病变或不典型血管瘤相鉴别。病理是诊断肝脏EHE的金标准，光镜下肝脏EHE呈浸润性生长，由上皮样内皮细胞和树突状细胞以及具有两者特征的中间细胞组成。免疫组化的方法可以观察到肝脏EHE对肿瘤内皮标志物呈阳性反应，Ⅷ因子相关抗原，CD34和CD31的阳性率分别为100%、94%和86%［4］。D2-40阳性可有助于鉴别肝脏EHE和其他血管瘤性病变［15］。

肝脏EHE是一种生物学行为介于血管瘤和血管肉瘤的低度恶性肿瘤，其临床转归多变通过肝移植、肝切除、化疗或放疗的治疗策略［7］，其5年生存率分别为54.5%、75%和30%。1项研究对于可以进行肝切除和不能切除而行肝移植的两组肝脏EHE患者进行生存分析，比较结果显示两组无瘤生存时间和1、3、5年存活率均无显著差异。因此对于早期、单发或病灶局限的EHE患者应尽早行手术治疗，对于大多数多灶型的肝脏EHE患者来说，肝移植仍是最佳选择［5］。

美国器官资源共享网络的研究结果显示，1987—2005年间共计110例肝脏EHE患者进行了肝移植手术，其1年，5年生存率及移植物存活率分别为80%和64%，70%和55%［16］。梅奥诊所在1984年至2007年间收治的30例EHE患者的回顾性分析显示，肝移植后1、3、5年的生存率为91%、73%和73%，远处转移对生存预后无显著影响［17］。2017年，欧洲肝肠移植协会在2007年研究的基础上对52个移植中心再次发起调查统计，共计149例肝脏EHE行肝移植患者被纳入研究，结果显示总体的1、5、10年生存率为88.6%，79.5%和74.4%［11］。肿瘤大血管侵犯、等候时间小于120天和肝门区淋巴结侵犯被认为是影响肿瘤复发的三大危险因素。尽管有26.8%的患者在术前合并有肺、膈肌和腹部或胸腔淋巴结的转移，但肝外转移并不是肝移植术后肿瘤复发的危险因素之一。这与先前的文献报道观点一致，肝外肿瘤的扩散似乎不会影响手术的预后，即使存在肝外转移，肝移植也应被认为是一种潜在的治疗方法［5，18］。

综上所述，肝脏EHE的治疗策略仍存在较多争议。肝脏EHE的治疗应该坚持早发现、早治疗的原则，手术治疗相对于其他治疗方法更具生存优势。但对于满足肝切除条件的早期肝EHE患者，肝切除和肝移植的预后获益比较尚不明确。肝移植仍是多灶型肝脏EHE患者的最佳治疗策略，5年生存率可达54.5%～79.5%。与此同时，肝脏EHE的远处转移灶不被认为是肝移植手术的绝对禁忌，在积极处理肝外转移灶的情况下，肝外转移不是影响患者术后预后的主要危险因素。目前，尚无能够准确反映肿瘤生物学特性及判断预后复发的指标，这还有待于进一步的研究。