超米兰标准肝癌行肝移植术的研究进展与展望

沙朦，童颖，孙汉勇，曹杰，徐宁，夏雷，张建军，夏强（上海交通大学医学院附属仁济医院肝外科，上海 200127）

肝细胞癌，简称肝癌，是肝脏发病率最高的恶性肿瘤。全球每年因肝癌死亡人数超过740 000人，高居全球癌症死因的第2位［1］。由于肝脏肿瘤切除术后患者肿瘤复发率高达80%以上，5年生存率低于20%［2］；因此，近年来肝移植已成为治疗肝癌的另一种重要方法之一。肝移植术不仅能完整切除肝脏肿瘤，还可将功能较差的硬化肝组织替换成功能良好的肝脏，理论上是最彻底、最有效的肝癌治疗方法［3］。然而由于早期肝移植缺乏规范的受体选择标准，因此患者术后易出现早期肝癌复发和死亡。为此，1996年，Mazzaferro等［4］首先提出了肝癌肝移植受体选择标准，即目前应用最广泛的金标准“米兰标准”，其要求：① 单个癌灶直径≤5 cm；② 多发癌灶≤3个，且每个直径≤3 cm；③ 无大血管侵犯和肝外转移。研究报道符合米兰标准的35例肝癌患者肝移植术后4年总体生存率和无复发生存率分别为85%和92%，这一生存率与接受肝移植的良性终末期肝病患者相当［5］。后续各大移植中心也验证了米兰标准的有效性，同时美国器官共享联合网络也采纳这一标准作为早期肝癌受体的主要筛选指标。

然而随着肝移植临床研究和数据的不断积累，研究者发现米兰标准存在诸多局限性，首先米兰标准过于严苛，从而造成大量超米兰标准却仍可通过肝移植获益的肝癌患者被排除在外；单纯考虑肿瘤大小及数目无法精确反映肿瘤生物学行为，部分经辅助治疗降期至米兰标准的肝癌患者仍可从肝移植中获益。因此，世界各大移植中心陆续报道了受体扩大标准行肝移植术的研究成果。本文将对超米兰标准肝癌行肝移植术的研究进展进行综述，同时对降期治疗进行回顾，从而为规范受体选择标准，合理分配供肝资源并降低术后复发率提供重要基础。

1 超米兰标准肝癌行肝移植术

1.1 Pittsburgh标准：为建立更为精准的肝癌患者术后预后评估系统，Marsh等［6］在2000年提出了Pittsburgh改良TNM标准，根据肿瘤大小、数目、淋巴结受累、血管侵犯以及远处转移情况将肝癌分为六期，相较于TNM分期，Pittsburgh标准将大血管侵犯、淋巴结受累分别归为ⅣA及ⅣB期，并与远处转移一同作为肝移植禁忌证，但Pittsburgh标准并不将肿瘤大小以及数目作为肝移植的排除标准，从而明显扩大了肝癌肝移植的受体适用范围。Chen等［7］研究报道Pittsburgh标准对肝移植术后肝癌患者的预后评估更为可靠。但是值得注意的是，肿瘤淋巴结转移以及微血管侵犯术前极难准确判断，从而限制了Pittsburgh标准的广泛应用。

1.2 UCSF标准：Yao等［8］在 2001年提出了UCSF标准（加州大学旧金山分校）：① 单一癌灶直径≤6.5 cm；②癌灶数目≤3个，每个直径≤4.5 cm，累及直径≤8 cm。研究发现符合UCSF标准的肝癌肝移植患者1、5年生存率分别为90%和75.2%，与米兰标准相比无明显差异。此外符合UCSF标准但超米兰标准的肝移植患者2年生存率达86%，由此可使约20%超米兰标准的患者获益。Patel等［9］对2002—2007年美国1 972例肝癌肝移植患者分析发现，符合米兰标准的患者与符合UCSF标准的患者在1、3年生存率方面无明显差异；类似的结果也见于最新的研究中［10］。由此可见UCSF标准在一定程度上扩大了肝癌肝移植适应人群，同时取得了与米兰标准相似的术后生存率。

1.3 Up-to-7标准：为了扩大米兰标准适应范围，2009年Mazzaferro等［11］基于一项包括36家肝移植中心、1 556例肝癌肝移植病例资料的回顾性研究成果提出了up-to-7标准，标准要求肿瘤个数与最大肿瘤直径之和不超过7。研究显示符合该标准的283例肝癌肝移植患者术后5年生存率达71.2%，与符合米兰标准的患者生存率相当。这项多中心大数据研究首次将肝癌患者进行了分层分析，使up-to-7标准相较于米兰标准更为可靠。然而，up-to-7标准仍然局限于肿瘤的数目与大小，一方面术前影像学评估无法准确判断两者之和，另一方面该标准并没有纳入肿瘤组织学分级、对治疗敏感性等反映肿瘤生物学行为的指标，从而限制了其进一步应用。

1.4 中国肝移植标准：目前超过一半的肝癌病例发生在中国，截止到2012年共有超过23 000例肝癌患者在我国接受肝移植术，因此中国学者不断探索适合中国人群的肝移植标准。樊嘉等于2006年提出了上海复旦标准［12］，其将适应证扩大为：① 单发肿瘤直径≤9 cm；② 多发肿瘤≤3个，且最大肿瘤直径≤5 cm； ③ 全部肿瘤直径总和≤9 cm。结果显示符合复旦标准的患者生存率与米兰标准相当，且进一步的多中心研究表明符合该标准的患者术后5年生存率达78.1%［13］。2008年郑树森等［14］提出了杭州标准：① 无大血管侵犯或肝外转移；② 癌灶累计直径≤8 cm或癌灶累计直径＞8 cm、术前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≤400 ng/ml且组织学分级为高、中分化。法国斯特拉斯堡移植中心对196例肝癌肝移植患者进行回顾性研究发现［15］，符合米兰标准与符合杭州标准的受体相比，术后生存率无明显差异，由此说明杭州标准同样适用于西方人群。值得关注的是，杭州标准不仅扩大了肿瘤直径范围，同时创新性的引入了肿瘤标志物作为标准之一。根据中国肝移植注册中心对6 012例肝癌肝移植患者统计分析显示，杭州标准的安全应用显著拓展了中国肝移植受体数量，相较于米兰标准将获益人群扩大了51.5%，同时获得了相似的生存率［16］。

1.5 活体肝移植标准：由于供肝资源的短缺，日本、韩国等亚洲国家主要进行活体肝移植术。针对肝癌患者，日韩等国也建立了超米兰标准的受体选择范围。2007年东京大学Sugawara等［17］提出了活体肝移植的“东京大学5-5标准”，其要求肿瘤个数≤5个，最大癌灶直径≤5 cm，符合该标准的肝癌患者行活体肝移植术后3年无瘤生存率高达94%。同年日本京都大学学者［18］将维生素K拮抗剂诱导蛋白Ⅱ纳入肝癌活体肝移植受体选择标准，即“京都标准”：肿瘤数目≤10个，肿瘤最大直径≤5 cm，血清PIVKA-Ⅱ≤400 mAU/ml。经此标准筛选的患者术后5年生存率达86.7%。最近Uchiyama等［19］进一步提出了“Kyushu大学标准”，其要求：肿瘤最大直径≤5 cm，血清PIVKA-Ⅱ≤300 mAU/ml，而肿瘤个数并无任何限制，经过7年的随访，符合该标准的患者5年生存率高达89.4%。Lee等［20］于2008年提出了“Asan标准”：肿瘤数目≤6个，肿瘤最大直径≤5 cm。由于以上选择标准均为单中心回顾性研究结果，且样本例数有限，因此活体肝移植的肝癌受体选择标准仍有待进一步多中心大样本临床研究来证实。

2 肝移植术前肝癌降期治疗

肝癌降期治疗是指对于肿瘤超过纳入标准的患者，通过合适的辅助治疗（肝动脉化疗栓塞术，射频消融术等）有效控制肿瘤进展并降低其肿瘤分期，从而使之符合肝癌肝移植标准，获得手术机会。降期治疗一方面不仅可扩大受体选择范围，同时有效控制受体在移植等待过程中肿瘤的进展，另一方面还可反映肿瘤生物学行为以及对新辅助治疗的敏感性，从而对患者预后有更好的指导意义。一项纳入950例患者的研究显示［21］，成功降期治疗可使40%的肝癌患者达到米兰标准并行肝移植术。Young等［22］报道经术前辅助治疗后21例高危肝癌患者达到米兰标准并且AFP＜400 ng/ml，予以肝移植术后可取得与米兰标准相似的总体和无复发生存率。提出UCSF标准的Yao等［23］也肯定了降期治疗的必要性和有效性，他提出适合降期治疗的肝癌患者应符合以下标准：① 单个肿瘤直径＞5 cm并≤8 cm；② 2 ～ 3个肿瘤，单个肿瘤直径＞3 cm并≤5 cm，其总直径≤8 cm； ③ 4 ～ 5个肿瘤，单个肿瘤直径≤3 cm，总直径≤8 cm。尽管越来越多的肝移植中心取得了理想的肝癌降期治疗成果并成功施行肝移植术，然而降期治疗仍具有一定的局限性：① 患者术后肿瘤复发率高于符合米兰标准未行降期治疗的患者；② 目前尚无循证医学证据提出最优的辅助治疗方案；③ 部分肿瘤对术前辅助治疗不敏感，导致患者在等待移植过程中肿瘤进一步进展，无法达到降期治疗目标。因此，肝移植术前肝癌降期治疗仍需要大样本分层分析，从而合理选择最优的辅助治疗方案并安全有效开展肝移植术前降期治疗，从而扩大受体人群并改善肝移植患者预后。

3 讨论与展望

由于供肝资源与肝移植受体之间的不平衡，探索合适的肝癌肝移植受体选择标准对合理分配供肝资源、扩大受益人群、提高肝癌患者预后有着重要作用。目前世界各大移植中心纷纷提出了多种超米兰标准的受体选择范围，在保证相似生存预后的同时也使更多的肝癌患者从中获益，然而这些标准的提出大多基于单中心回顾性分析，且主要围绕于肿瘤大小及肿瘤个数的扩展。为此，各类肿瘤标志物的引入相较于肿瘤大小和数目更能反映肿瘤生物学指标，然而这些肿瘤标志物仍缺乏足够的敏感度和特异度，因此，在多中心大样本研究中探索兼具敏感度和特异度的新型肿瘤标志物并结合肿瘤大小、个数等指标将有助于建立科学合适的受体选择范围。此外，肝移植术前通过辅助治疗手段降低肿瘤分期使之符合肝移植标准已被证明在部分患者中安全有效，并可获得相似的生存率。然而根据不同患者肿瘤生物学行为选择最优的个体化辅助治疗方案仍有待进一步探索和建立。相信随着肿瘤学、分子生物学、外科学等多学科交互发展，新型可靠的肿瘤预后标志物、更优化的辅助治疗方案将会推动建立更为科学全面合理的受体选择标准，从而使更多的肝癌患者从肝移植中获得理想的预后结果。