将临床诊疗新进展融于临床专业分子生物学教学的案例分析

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(1.西安医学院基础医学部；2.西安医学院附属宝鸡医院；3.西安医学院临床医学院)

医用分子生物学是高等医学院校临床医学专业二年级学生的必修的桥梁课程。分子生物学是一门发展非常快的前沿学科，其研究成果向临床转化也非常迅速，很多已经在临床使用的诊疗方法，在教材中并未体现。

案例教学法是根据教学目的的要求，教师事先编写好病案，实施时在教师的指导下，组织学生对案例进行阅读、思索、讨论、分析和交流的一种特定的教学方法，目的是通过临床病例的提出和分析加深学生对分子生物学基本知识的理解，贯穿基础与临床，提高学生分析临床病例问题和解决临床实际应用的能力。我校临床卓越医师班为小班教学模式，学生整体学习能力及理解分析能力较强。在完成基本教学内容的基础上，将科研与临床新进展融于教学中。比如，肿瘤的靶向用药病例、药物基因组学病例、临床叶酸利用能力的检测、无创产前诊断、胚胎植入前的筛查与诊断、儿童耳聋基因检测等构建成病例分析的方式，融于教学中。

案例教学法过程实施的重点首先是病例的选择，所选病例依据教学目的，具有实用性、典型性、先进性病例，能够激发自学的动力和兴趣。按照病例设计原则，设计出体现临床及科研的新进展的高质量的病例。现将部分病案及应用介绍如下：

1.在讲遗传中心内法则时，提出疯牛病。

首先让同学们讲出遗传的中心法则，然后展示一个疯牛病的病例。朊病毒的出现使得中心法则受到严峻挑战。朊病毒蛋白本来是正常蛋白(PrPc)，但是由于一些未知的原因，构象从α-螺旋变为β-折叠，变成致病型蛋白(PrPsc)。只要少量朊病毒就能催化神经系统中的蛋白发生构型变化，产生更多的朊病毒，从而渐渐破坏整个神经系统。朊病毒特殊的结构赋予了它不同于其他蛋白的惊人的抵抗力：高温300℃仍有感染力；高压灭菌不能变性；甲醛、强碱无法灭活；对紫外线、γ射线表现出很强的抵抗力；很多蛋白酶无法破坏它。

2.在讲DNA的结构与功能时，从串珠样的核小体结构引出循环游离DNA(cfDNA)。

给学生们一个唐氏综合征的病例，提问，怎么能在孕期发现诊断唐氏儿，然后用DNA的高级结构引出cfDNA。放射自显影与电泳结果显示了cfDNA主要来自于细胞凋亡的过程。cfDNA测序的第一个商业化应用于2011年推出，它通过检测母体血液中的胎儿DNA片段来筛查常见的染色体疾病，如唐氏综合征等。适合游离DNA检测的疾病还包括肿瘤(循环肿瘤DNA)、中风和自身免疫性疾病等。

3.在讲真核基因组结构及特点章节时，提出基因多态性对临床个体化用药的指导。

给学生们一个孕期母亲常规补充叶酸，却出生了无脑儿的病例，让同学们探究原因，引出基因多态性对临床用药的指导意义。导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因：一是叶酸摄入量不足，二是由于遗传(基因)缺陷导致机体叶酸代谢通路障碍，对叶酸不能很好地转化成活性形式及活性叶酸的甲基不能很好的转移，也就是叶酸的利用能力低下。5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，基因677位点发生突变，将会导致酶活性和热稳定性下降。还有甲硫氨酸合成酶还原酶，其两个SNP位点的改变都会引起人体利用叶酸的能力下降。这些孕妇在补充叶酸时，要加大剂量及延长用药时间，否则不能起到很好的预防效果。

4.在讲基因突变及基因与环境相互作用章节时，提出耳聋基因的筛查。

给两个案例，分别是“一针致聋”及“一巴掌致聋”的孩子。在中国人的耳聋当中，第二个常见的突变基因是SLC26A4基因。它负责编码一个叫Pendrin的蛋白质。如果一个人的两个SLC26A4基因拷贝都发生突变，就会导致先天性的颞骨畸形，不要让孩子做剧烈的体育运动，并避免用力咳嗽和用力擤鼻涕，防止受到重击。线粒体DNA的第1555位A>G突变，和1494位C>T突变，这两种突变本身并不会导致耳聋。但是当一个人有这两种突变之一、或者同时有这两种突变的时候，就会对氨基糖苷类的药物十分敏感，只要使用少量的氨基糖苷类的药物，就会导致不可逆的耳聋。

5.在讲信号转导章节时，提出肿瘤的靶向用药。

每个重要的信号通路讲完，都提出一个靶向用药的案例。

细胞凋亡通路，药物靶点：BCL-2，代表药物：Venclexta。JAK-STAT信号通路，药物靶点：JAK，代表药物：Xeljanz、Jakafi。MAPK通路，药物靶点：BRAF、ERK、MEK、SRC，代表药物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib。PI3K/AKT1/mTOR通路，药物靶点：mTOR，代表药物：Affinitor、Torisel。RTK/GF信号通路，药物靶点：酪氨酸激酶TKI，代表药物：Sprycel、Gleevec。

科学技术的快速发展给高等学校的教学带来了前所未有的机遇和挑战。在临床医学专业的医用分子生物学的教学中，积极探索案例教学模式，关注临床新的应用进展，发掘临床案例与科研新进展的相关性，注重分生基础理论知识和医学专业相结合。在课堂教学中要求学生经过“提出问题、建立假设、自学解疑、论证假设”的逻辑过程获取知识。在我校对临床卓越班进行将临床诊疗新进展融于临床专业分子生物学的教学，能激发学生的学习兴趣，提高合作学习的能力。通过这一改革，不仅巩固了知识，增强了实践能力，也培养了他们的创新精神。运用新教学模式的1503班与改革前的两届相比，学生的学习成绩和学习兴趣明显提高，基础知识牢固，实践能力增强，综合素质明显提高，取得了良好的教学效果。

临床班分子生物学采用病案教学法虽然具有很多优势，但目前适用于小班教学，学生人数过多的大教学班存在教师精力不足的问题，有待在今后的教学实践中逐步解决。