超声辐射碳酸钾催化Knoevenagel反应及4H-色烯的合成

曾育才，刘小玲，杨素珍，郭丽曼

（嘉应学院 化学与环境学院，广东 梅州 514015）

色烯（chromene）学名苯并吡喃，是一类天然有机化合物的基本骨架，很多色烯类化合物具有广泛的生物活性[1]，如抗微生物活性，在日用化学品专用助剂、个人护理用品等专用添加剂领域具有可参考性。基于2-氨基-4H-色烯类化合物（5）的蛋白质激酶抑制剂等近年来文献[2-4]已有报道。肉桂酸酯具有特殊的化学结构，属于高效、无害紫外吸收剂，在化妆品行业应用广泛[5]。合成色烯类化合物常用方法之一是以水杨醛类化合物与氰乙酸酯为原料，在有机碱催化下于有机溶剂中回流反应得到，一般反应时间较长，产率较低。随着新技术、新试剂及新体系的引入，特别是绿色化学的发展，该反应获得了许多新成果。如史达清等[6]用KF/Al2O3作催化剂于DMF溶剂中反应1～2 h以88%最高产率合成了6种4H-色烯衍生物（5）。后来王香善等[7]采用三乙基苄基氯化铵作催化剂，在80 ℃水溶剂中反应3～6 h得到化合物（5），最高产率达91%。本课题组曾以碳酸钾[8]作催化剂，在40 ℃水溶剂中反应40 min得（5），最高产率达94.2%。上述反应过程一般认为水杨醛与一分子氰基乙酸酯首先发生Knoevenagel缩合然后分子内的酚羟基与氰基环合成2-亚氨基色烯，后者再与另一分子氰基乙酸酯进行Michael加成反应得到（5）。边延江等[9]曾综述了Knoevenagel缩合反应研究的新进展，包括微波、超声波、固相合成、离子液体等新技术新试剂在该反应中的应用。近年来，围绕新型绿色催化剂，如离子液体[10，11]、分子筛固载氟化钾[12]、固载胍基强碱树脂[13]、酸碱双功能MgO/HMCM-22催化剂[14]、有序介孔胺化聚合物[15]等制备及其在Knoevenagel缩合反应中的应用研究获得了较理想的成果。无溶剂[16]有机化学反应特别在杂环化合物合成中应用已成为绿色化学的一个研究方向。本课题组设想在无溶剂中，采用超声波合成技术，以无水K2CO3作催化剂催化芳醛与氰基乙酸酯的Knoevenagel缩合反应合成4H-色烯类化合物，通过测定熔点、IR和1H NMR对产物的结构进行表征。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

SK2510HP超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司（工作频率为59 kHz，最大功率为250 W，加热功率为300 W，功率可调到40%～100%，设温范围为20～80 ℃，定时范围为1～199 min）；X-6型显微熔点检测仪，北京泰克仪器有限公司；Avatar360傅里叶变换红外光谱仪，美国尼高力仪器公司；400 Hz （VNMR system 400）核磁共振波谱仪，美国Varian公司。

苯甲醛，CP，广州化学试剂厂；对二甲氨基苯甲醛，CP，天津市天新精细化工开发中心；对氯苯甲醛、水杨醛、氰基乙酸乙酯和氰基乙酸甲酯，均为CP，国药集团化学试剂有限公司；5-溴水杨醛、5-氯水杨醛，均为CP，北京华威瑞科化工有限公司；无水碳酸钾、95%乙醇，均为CP，广东光华科技股份有限公司。

1.2 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成

在25 mL圆底烧瓶中，分别加入10 mmol芳香醛、氰基乙酸酯，一定量无水碳酸钾，置于超声波清洗器的水浴中，调节超声波功率、时间、温度，按下启动按钮超声反应，待反应完毕，取出静置过夜，加入约20 mL蒸馏水抽滤，固体用一定量的冰冷乙醇溶液（95%乙醇与蒸馏水的体积比为1∶2）洗涤，抽滤，晾干后称量，计算产率。2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反应式见图1。

图1 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反应式Fig.1 Chemical equation for synthesis of 2-cyano-cinnamate （3）

1.3 4H-色烯（5）的合成

在25 mL圆底烧瓶中，依次加入10 mmol水杨醛，一定物质的量的氰基乙酸酯，催化剂无水碳酸钾，置于超声波清洗器的水浴中，按设定调节超声波功率、时间、温度，按下启动按钮超声反应，待反应完毕，加入一定量冰冷的50%乙醇溶液抽滤，固体再用少量95%乙醇重结晶得纯产品，计算产率。4H-色烯（5）的合成反应式见图2。

图2 4H-色烯（5）的合成反应式Fig.2 Chemical equation for synthesis of 4H-chromene （5）

2 结果与讨论

2.1 优化苯甲醛与氰基乙酸乙酯的Knoevenagel缩合反应条件

通过单因素试验优化苯甲醛与氰基乙酸乙酯（固定10 mmol）的Knoevenagel缩合反应条件，探讨超声反应时间、温度、超声波功率及催化剂无水碳酸钾用量对合成2-氰基肉桂酸乙酯（3a）产率的影响，结果见表1。

由表1可知，固定催化剂无水碳酸钾用量1 mmol和超声波功率150 W，当40 ℃超声反应30 min时目标产率达86.7%；室温超声反应30 min时目标产率达到92.6%；延长反应时间产率有所下降，提高反应温度到50 ℃时产率明显下降到62.3% （表1序号1～6）。这可能是反应时间过长或反应温度太高造成反应产物分解所致。不同的超声波功率对反应产率也有一定影响，当催化剂用量不变，较佳的温度和时间条件下反应，超声波功率在100～150 W时产率达91.5%～92.6%，超声波功率提高到200 W后，反应产率有所下降（表1序号7～9）。在较佳超声波功率、反应温度和时间条件下，催化剂无水碳酸钾及其用量对反应影响最为明显（表1序号10～12），没有无水碳酸钾时反应不能进行，当无水碳酸钾用量为苯甲醛物质的量5%时目标产物产率为47.8%，10%时产率最高达92.6%，此后无水碳酸钾用量提高到15%时产率反而下降。

表1 优化苯甲醛与氰基乙酸乙酯的Knoevenagel缩合反应条件Tab.1 The optimized reaction condition for Knoevenagel condensation of benzaldehyde with ethyl cyanoacetate

2.2 不同反应底物对合成产率的影响

在上述较佳反应条件下，即固定反应物芳醛和氰基乙酸酯的用量各为10 mmol、无水碳酸钾1 mmol，超声波功率150 W、室温水浴超声反应30 min，考察不同反应底物对合成目标产物（3）产率的影响，结果见表2。

表2 不同反应底物对合成产率的影响Tab.2 Effects of reaction substrates on the yield

由表2可见，通过Knoevenagel反应合成2-氰基肉桂酸酯（3），反应物氰基乙酸甲酯比乙酯更有利于提高目标产率，这可能与甲基比乙基推电子诱导效应及其空间阻碍小，氰基乙酸甲酯的亚甲基活性较高有关；反应物芳醛对位存在强供电子基团（如Me2N-）时产率明显下降，这是供电子基团降低羰基碳正电性而不利于羰基亲核加成所致，芳醛对位存在弱吸电子基但属于邻对位定位基（Cl-）时产率略有下降。当用水杨醛与氰基乙酸乙酯在相同条件下反应时却意外地以89.8%的产率得到了2-氨基-4H-色烯衍生物（5a），其IR数据可见在3 437和3 312 cm-1处出现明显的-NH2吸收峰，证明该产物不是2-氰基肉桂酸乙酯衍生物，进一步经1H NMR分析并与文献对比确定是4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯。

2.3 水杨醛与氰基乙酸乙酯反应合成2-氨基-4H-色烯衍生物的正交试验

为进一步探讨合成2-氨基-4H-色烯衍生物的较佳工艺，采用正交试验法优化水杨醛与氰基乙酸乙酯反应合成4H-色烯衍生物的工艺条件。结合本课题组前期的研究基础，设定五因素即反应物水杨醛与氰基乙酸乙酯摩尔比（n1∶n2） （A）、催化剂无水碳酸钾用量（B）、超声反应时间（C）、超声波功率（D）、反应温度（E）为影响反应产率的主要因素，设计五因素四水平正交试验，正交因素水平设计见表3，正交试验方案及结果分析见表4。

从表4的结果可以看出，应用超声波合成法，以无水碳酸钾作催化剂无溶剂合成4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯，在较宽工艺条件下合成产率都能达到81.6%～92%的高产率，反应条件温和，室温、反应时间短以及超声功率较小，说明超声波合成方法对该反应的优越效果和可靠性。由极差分析结果可见，影响该反应因素的主次顺序为：反应温度＞催化剂用量＞反应物摩尔比＞反应功率＞反应时间。

表3 五因素四水平设计表Tab.3 Five factors and four levels of design

由正交试验平均产率结果分析可见，五个因素较优组合为A2B1C3D4E2，即水杨醛用量为10 mmol基础上反应物摩尔比1∶2.25、无水碳酸钾用量为水杨醛物质的量的1%、超声时间20 min、超声波功率250 W、反应温度30 ℃。进行三组平行试验验证最优组合的可靠性，结果见表5。

表4 正交试验方案及结果分析表Tab.4 Scheme of orthogonal test and the result analysis

表5 正交试验最优组合可靠性实验Tab.5 Reliability test of the optimum combination for the orthogonal test

从表5结果可见，平行试验结果重复性良好，平均产率较高达91.0%，与表4中最高产率92.0%相近（序号9），进一步分析序号9实验条件与正交试验最优组合除反应物摩尔比不同外其他条件都一致。后者产率略高是由于反应物酯的用量增加所致（芳醛与酯摩尔比1∶2.5），这符合化学反应规律即反应物用量增加有利于反应产率提高，但产率提高并不明显，因此正交试验结果可信。综合分析得到合成5a较佳工艺条件为水杨醛与酯摩尔比1∶2.25、无水碳酸钾用量为水杨醛物质的量的1%、超声波功率250 W、30 ℃水浴超声反应20 min，反应后产物处理容易，产品纯度高品质好。

2.4 不同反应底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物

固定水杨醛或5-取代水杨醛用量为10 mmol，芳醛与氰基乙酸甲酯（或乙酯）的摩尔比为1∶2.25，无水碳酸钾用量0.1mmol，超声波功率250 W，30 ℃水浴超声反应20 min，考察不同反应底物对产率的影响，结果见表6。

表6 不同反应底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物Tab.6 Synthesis of 2-amino-4H-chromene dervatives from different reaction substrates

从表6结果可见，水杨醛与氰基乙酸甲酯反应产率为83.7%。5-溴（或氯）水杨醛分别与氰基乙酸乙酯或氰基乙酸甲酯反应产率为72%～75.2%，这可能是5-溴（或氯）水杨醛是固体，无溶剂条件下与氰基乙酸酯反应属于非均相反应影响反应产率所致，当加入少量（约2 mL） 95%乙醇溶液作溶剂，产率可明显提高。本文尝试用含推电子基取代水杨醛如4-甲氧基水杨醛或4-二甲基水杨醛与氰基乙酸酯在相同条件下反应，但未得到任何固体产物。

2.5 产物结构表征

所有合成产物都是已知物，测得的熔点（见表2和6）与文献值（3b熔点未见文献值）基本一致。IR和1H NMR（仅5a）数据如下：

产物（3a） IR（KBr压片） σ/cm-1：2 980，2 940，2 224，1 726，1 607，1 573，1 447，1 466，1 446，1 256，1 207。

产物（3b） IR（KBr压片） σ/cm-1：2 954，2 225，1 728，1 607，1 571.5，1 449，1 448，1 320，1 268，1 206。

产物（3c） IR（KBr压片） σ/cm-1：2 987，2 930，2 210，1 705，1 612，1 528，1 571，1 446，1 276，1 228。

产物（3d） IR（KBr压片） σ/cm-1：2 990，2 949，2 901，2 224，1 724，1 613，1 589，1 566，1 492，1 269，1 205。

产物（5a） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 437，3 312，2 989，2 921，2 248，1 734，1 677，1 635，1 524，1 485，1 462，1 418，1 368，1 297，1 226，1 196。1H NMR （溶剂：氘代氯仿）：δ=1.27～1.30 （t，3H，CH3），1.33～1.36 （t，3H，CH3），3.99 （d，1H，NH2，没有氢键的H），4.23～4.27 （q，4H，2×CH2），4.72～4.73 （d，1H，NH2，有氢键的H），7.06～7.32 （m，4H，ArH）。

产物（5b） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 395，3 279，2 956，2 902，2 251，1 744，1 695，1 609，1 520，1 484，1 439，1 400，1 318，1 272，1 226。

产物（5c） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 418，3 312，2 982，2 250，1 737，1 688，1 622，1 523，1 475，1 415，1 370，1 292，1 227，1 196，1 163。

产物（5d） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 428，3 310，2 952，2 917，2 245，1 743，1 687，1 640，1 579，1 524，1 436，1 229，1 193。

产物（5e） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 413，3 308，2 982，2 938，2 250，1 736，1 687，1 621，1 586，1 523，1 480，1 370，1 289，1 227，1 197，1 165。

产物（5f） IR （KBr压片） σ/cm-1：3 421，3 305，2 960，2 916，2 241，1 740，1 681，1 645，1 580，1 520， 1 438，1 225，1 189。

3 结论

超声辐射下，无溶剂K2CO3催化不同芳醛与氰基乙酸酯反应合成了4种2-氰基肉桂酸酯和6种4H-色烯衍生物。通过单因素试验探讨了5个因素对合成2-氰基肉桂酸乙酯产率的影响，结果表明当苯甲醛和氰基乙酸乙酯各10 mmol、碳酸钾1 mmol、超声功率150 W、室温超声反应30 min得目标产率3a可达92.6%，在上述较佳条件下，合成氰基乙酸甲酯的反应产率（3b）达94.6%，对二甲基氨基苯甲醛的反应产率（3c）明显下降到59.9%，而水杨醛与氰基乙酸乙酯反应则以89.8%产率得到4H-色烯衍生物（5a）。后者反应条件进一步用正交试验优化表明：水杨醛与氰基乙酸乙酯摩尔比为1∶2.25，碳酸钾1 mmol，超声功率250 W，30 ℃水浴反应20 min得5a平均产率达91.0%，用固态5-溴（或氯）水杨醛的反应得相应4H-色烯衍生物（5c～5f）产率约80%，而推电子基的取代水杨醛在相同条件下反应则未得到任何固体产物。合成反应工艺条件温和、时间短、催化剂简单绿色环保，反应后处理简单。