多发性骨髓瘤治疗现状及方向

王雷 肖砚斌 康建平 龚一帆

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓浆细胞恶性增值所致的血液系统恶性肿瘤，西方国家发病中位年龄为69 岁，我国为59 岁。我国发病率约十万分之一，且男性高于女性[1]，每年全球约有86 000 新患病例[2]。近年来随着治疗手段的提高，使MM 患者生活质量和PFS、OS 等方面有了很大的的提高。但由于目前尚无法彻底消除微小残留病灶（MRD），而无法避免最终复发。目前对于MM 的治疗主要是延缓疾病的复发、进展及提高生活质量，现就关于MM 治疗进展综述如下。

1 外科治疗

现在普遍认为当MM 患者出现脊柱不稳定、脊髓与神经根压迫、病理性骨折等骨相关事件（skeletal related effects，SRE）时，化疗及放疗效果局限，此时外科治疗尤为必要，外科干预可通过缓解骨痛、减压脊髓和神经根、治疗病理性骨折、重建骨的连续性等方面提高患者生活质量，并为后续治疗创造条件[3]。手术方式的选择因根据病灶部位、大小、侵犯范围等决定。如脊柱病变可根据脊柱肿瘤稳定性评分（SINS）选择手术方式，当SINS 评分大于13 或有脊髓与神经根压迫症状时，可考虑行脊柱开放性手术，当压缩椎体高度大于1/3 或SINS 评分为7～12 分，可考虑行PVP或PKP[4]。对于孤立性浆细胞瘤需先进性危险分层，高危组宜行放疗，低危组且病变局限，宜行边缘或扩大切除术，术后再给予充分放疗。MM 患者术后仍需行规范放化疗、免疫治疗等后续治疗，以提高患者生活质量及延长PFS 和OS。

2 内科治疗

2.1 起始治疗

若患者年龄小于65 岁，能耐受大剂量化疗且有移植意愿的患者，目前推荐以硼替佐米为基础的三药联合诱导方案如硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松（VRD）、硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松（VCD）等，而对于不适合移植治疗的患者，同样可推荐多种适合移植治疗的方案，如VRD、VCD 等，含马法兰的诱导方案不再认为是标准治疗，若患者年老或体弱可推荐两药联合方案，如硼替佐米＋地塞米松（VD）、来那度胺＋地塞米松（RD）等[5]。目前多推荐多药联合化疗，虽然含免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂的三药联合方案优于两药联合方案，但需注意三药以上联合方案会增加药物毒副反应，如长期服用沙利度胺、来那度胺可增加血栓形成几率，所以需同时行抗凝治疗,近年来随着研究的深入，MM 最佳的起始治疗正不断完善。

2.2 移植治疗

理论上异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一有可能治愈MM 的一种方法，现在认为allo-HSCT 对于MM 患者是一种有效可行的治疗方式，并可为后续一系列治疗提供有效的平台[6]，但由于allo-HSCT 的相关并发症、供体来源、年龄限制等因素，限制其在临床上广泛应用。对于进展为浆细胞白血病、伴有高危细胞遗传学异常等因素的MM 患者可推荐allo-HSCT 治疗，为减少移植相关并发症并同时保留移植物抗肿瘤效应（GVTR），可考虑降低allo-HSCT预处理剂量[7]。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）方面，对于适合移植的MM 患者，auto-HSCT 是诱导治疗后的标准治疗，并可应用于复发性或难治性MM，有指南指出[8]对于第一次行auto-HSCT 后达到非常好的部分缓解（VGPR）患者，可考虑行序贯auto-HSCT，而关于序贯或双次移植是否优于单次移植，目前仍在进一步探讨中。现在普遍认为对于有移植条件的MM 患者益早期行移植治疗。

2.3 巩固治疗

巩固治疗是在诱导治疗或auto-HSCT 后，为进一步提升缓解率而进行的短期强化治疗，常用VRD、硼替佐米＋来那度胺（VR）、硼替佐米单用等方案，如有研究报道[9]在移植治疗后以VR 方案巩固治疗，可加深缓解度，延长OS 并改善骨代谢。目前最佳的巩固方案及疗程仍在探索中。

2.4 维持治疗

维持治疗是在诱导和巩固治疗后，为维持疾病缓解状态，延长PFS 和OS，而进行的后续治疗。虽然随着治疗水平的提高，患者缓解率及生存时间明显提高了，而且相当一部分患者能达到CR，但由于MRD 的存在，最终会出现复发和进展。通过维持治疗可抑制骨髓瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，并有效控制MRD。

2.4.1 免疫调节剂 沙利度胺作为第一代免疫调节剂，可促进骨髓瘤细胞凋亡、抑制新生血管形成、调节免疫等。有研究报道[10]移植治疗后行沙利度胺维持治疗可有效延长患者的PFS，但OS 并未获益。因其神经毒性、心律失常、形成血栓等不良反应，部分患者出现耐受性性差，且随着沙利度胺剂量的增加其毒性也会随之增加[11]，以上原因限制了沙利度胺的临床疗效。来那度胺作为第二代免疫调节剂，其神经毒性更轻，耐受性更好，疗效更佳。有研究称[12]目前最佳的维持治疗药物似乎是来那度胺。但长期服用也存在继发第二肿瘤、骨髓抑制、静脉血栓、价格昂贵等问题。

2.4.2 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米可通过抑制细胞增殖相关基因的表达、骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达等途径发挥作用。现在对于新诊断的MM 患者推荐含硼替佐米的三药联合方案为主，硼替佐米同样也可作为维持治疗药物，且有实验显示硼替佐米维持治疗的疗效优于沙利度胺[13]。长期使用硼替佐米也存在神经系统毒性、骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应。

3 其他新型治疗药物

3.1 泊马度胺

泊马度胺作为第三代免疫调节剂，有较强的免疫调节和抗骨髓瘤作用，有文献报道[14]对来那度胺或硼替佐米耐药的复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，给予泊马度胺可明显获益，且联合治疗效果比单药效果更佳，但是否高剂量泊马度胺比低剂量效果好，由于样本量不足仍需进一步研究确认。美国国立综合癌症网络（NCCN）专家组推荐对已行至少2 种治疗方案并在末次治疗结束后60 天或之内出现疾病进展的患者，可选择泊马度胺+地塞米松。目前对于泊马度胺最佳联合方案仍在探索中。

3.2 伊沙佐米（Ixazomib）

Ixazomib 是目前首个获批用于治疗MM 患者口服类蛋白酶体抑制剂，对MM 患者有较高的缓解率及较低的毒副作用。有一项III 期临床实验显示[15]Ixazomib ＋来那度胺＋地塞米松比来那度胺＋地塞米松在治疗RRMM 患者方面能获得更好的PFS 和ORR。NCCN 专家组已将Ixazomib ＋来那度胺＋地塞米松纳入了经治MM的首选方案之一。Ixazomib 也存在消化道反应、神经毒性、血小板减少等不良反应，但由于用药方便、毒性反应轻、耐受性较好等优势，具有很好临床应用前景。

3.3 单克隆抗体

Daratumumab 是一种针对细胞表面CD38 的单克隆抗体，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）或补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等途径诱导肿瘤细胞凋亡。FDA 已批准Daratumumab 用于治疗RRMM 患者。有文献报道[16]Daratumumab单药或联合治疗在各阶段临床实验中都表现出了显著活性和良好的耐受性。其不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、高血压等。Elotuzumab也是一种针对SCI（又称SLAMF7）人源化的单克隆抗体，可通过ADCC、增强NK 细胞的细胞毒性及干扰MM 细胞与骨髓基质细胞的粘附等途径起作用，Elotuzumab 单药用于RRMM 时无明显药物活性，但联合抗骨髓瘤药物如免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂可显著提高ORR 和PFS，且毒性无明显增加[17]。NCCN 专家组已将Elotuzumab ＋来那度胺＋地塞米松纳入经治MM 的首选治疗方案之一，其不良反应包括输液反应、中性粒细胞减少、疲劳等。

3.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

panobinostat 是首个获FDA 批准用于治疗RRMM 的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）药物，主要通过表观遗传修饰和抑制聚集体形成起作用，单药疗效不佳，但与其他抗MM 药物联合使用时，可提高药物活性，取得不错的临床疗效[18]，需要注意的是联合方案提高疗效的同时毒副反应也相应提高。关于HDACi 的最佳联合方案及给药方案仍在进一步探讨中。

4 其他新型治疗技术

嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法是一种个体化抗癌疗法，通过对患者自身T 细胞进行基因工程改造，使其能表达能与肿瘤抗原特异性结合的受体，然后将CAR-T 扩增并输回患者体内，以治疗耐药性癌症[19]。随着CAR-T 研究的不断深入，已在抗肿瘤方面取得了不错的临床效果，特别是在血液系统恶性肿瘤方面[20]。CAR-T 作为一种特异性很高的免疫疗法，可针对MM 细胞膜表面特异性抗原产生定向的T 细胞或NK 细胞直接杀伤MM 细胞，使 MM 病人的治疗更具针对性及有效性。如针对骨髓瘤细胞的CD19 的CAR-T 疗法在临床初期就取得了不错效果[21]。而且有报道CAR-T 联合其他抗MM药物用于提高其免疫功能及持久性[22]。现在关于将CAR-T 应用于MM 的重点是寻找 MM 细胞膜上合适的特异性抗原，并严格控制CAR-T 细胞的质量，在保证其疗效的同时尽量降低其副反应。目前CAR-T 因其严重的副反应（细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经毒性和脱靶效应），及昂贵、耗时、复杂的制备过程，限制了其临床上广泛应用。若想将CA R技术广泛应用于MM 仍需大量研究工作。

5 结语

目前MM 患者的治疗方案主要还是以化疗为主的综合治疗模式，当患者出现顽固性骨痛、脊柱不稳、病理性骨折、神经功能损伤进行性加重等情况时，合理的外科治疗对缓解患者症状、提高患者生活质量，帮助患者继续后续其他治疗具有重要意义。且随着近年来对多发性骨髓瘤发病机制的不断认识，各种联合化疗方案深入研究、造血干细胞移植技术不断提高、新型药物及新治疗技术不断涌现，使MM 患者的PFS 及OS 不断延长，虽然多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈疾病，但随着对多发性骨髓瘤的不断深入研究，相信未来治愈MM 患者将成为可能。