亚洲人群FTO-rs9939609多态性与T2DM相关性分析

刘颖娟 杨钢 杨桂

糖尿病是全球最常见的内分泌疾病之一，严重威胁着人类健康且发病率逐年上升[1]。2 型糖尿病（T2DM）是糖尿病中最为常见的类型，约占90%～95%。目前认为2 型糖尿病是一种多基因和环境因素共同作用的复杂疾病，其发病机制尚未明确[2]。人类FTO 基因位16 号染色体（16q12.2），多项研究证实FTO 基因与身体质量指数（BMI）和肥胖相关[4]。FTO 基因有多个单核苷酸多态性（SNP）位点，其中rs9939609 T ＞A 是最早发现且研究最为广泛的多态性位点[3-4]。目前，已有多篇关于FTO 的多态性与T2DM 相关性分析的报道，但由于人群的差异性，研究结果也存在差异[5-8]。为分析亚洲人群FTO-rs9939609 T ＞A 多态性与T2DM的关系，本文应用Meta 分析方法对以往研究结果进行综合评价，以期获得FTO 基因rs9939609 T ＞A 多态性与T2DM 相关性的可靠证据，为T2DM 的预防和治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以亚洲人群FTO-rs9939609 T ＞A 多态性与T2DM 的关系为检索对象，应用Meta 分析方法对截至2018 年11 月的上述相关研究结果进行综合评价。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 利用PubMed、EMBASE、中国知网（CNKI）、万方等数据库进行检索。英文检索式：“FTO or fat mass and obesityassociated gene”and“variant or variation or polymorphism”and“type 2 diabetes or type 2 diabetes mellitus or T2D or T2DM”；中文检索式：“FTO or 脂肪量和肥胖相关基因”并含“糖尿病 or T2DM ”，截至2018 年11 月。

1.2.2 文献纳入和排除 纳入标准：（1）FTO 基因rs9939609 T ＞A的多态性与T2DM 相关性的病例对照研究；（2）亚洲地区人群；（3）对照组的基因分布符合Hardy-Weinberg 平衡（HWE）；（4）提供优势比（OR）值及95%可信区间（CI）或提供足够的数据用于计算OR值及95%CI。

排除标准：（1）非亚洲地区；（2）非病例对照研究；（3）无法获取完整数据。

1.3 文献评价

根据上述纳入标准和排除标准，由2 名研究人员分别独立筛选文献。从每篇纳入文献中提取以下信息：第一作者、发表年份、国家地区、对照组的HWE、T2DM 组和对照组的样本量、基因型、基因频率、OR值、95%CI等。如遇到两人不一致的情况，共同讨论确定。

1.4 统计学方法

利用合并的OR值和95%CI评价FTO-rs9939609 T ＞A 多态性与T2DM 的相关性，Z检验评价合并的OR值差异是否具有统计学意义（P＜0.05 认为差异具有统计学意义）。利用Q 检验评价异质性，若I2（%）＞50%或P≤0.10 表明具有异质性，并利用随机效应模型（dersimonian-laird method）合并OR 值，反之则利用固定效应模型（mantel-haenszel method）。使用Begg's 和Egger's 检验评价发表偏倚（P＜0.1 认为差异具有统计学意义）。以 上 分 析 均 使 用STATA 12.0（Stata-Corp LP，College Station，TX）软件完成。

2 结果

2.1 文献筛选结果及质量评价

通过检索各数据库，共获得155 篇文献。按照文献的纳入和排除标准，通过阅读文献的题目和摘要后，排除140 篇研究内容不符或非病例对照研究；随后仔细阅读相关文献的全文后，最终纳入8篇文献。时间为2010年—2018年，主要为东亚和南亚洲人群，包括中国、印度、越南、日本等国家。所有研究的正常对照组均符合Hardy-Weinberg 遗传平衡定律，且都发表于SCI 收录的期刊中，总体质量较高，可用于进行Meta 分析。经过关键词检索到文献155 篇，最终纳入研究的文献8 篇，其中：东亚文献六篇包括Xiao（2016，中国、Shen（2015，中国）、Binh（2012，越南）、Twata（2012，日本）、陈静（2012，中国）、万茜茜（2010，中国）；南亚文献两篇包括Bazzi（2014，沙特阿拉伯）、Ali（2013，印度）。

2.2 FTO-rs9939609 T ＞A 多态性与T2DM 相关性Meta 分析

纳入研究的8 篇文献共包括T2DM 病例组3 867 例，对照组3 901 名。Q 检验表明这些研究间不存在异质性（I2＝20.7%，P＝0.265），因此本研究选用固定效应模型合并效应量。结果表明亚洲地区FTO-rs9939609 AA 基因型与T2DM 具有相关性（P＜0.001，合并OR＝1.25，95%CI：1.16～1.34）），其中Xiao（2016），Shen（2015），Bazzi（2014），Ali（2013），Binh（2012），Iwata（2012），陈静（2012），万茜茜（2010）的OR（95%CI）和Weight 分别为：1.23（1.07，1.41）和28.84、1.22（0.60，2.45）和0.99、0.93（0.61，1.42）和5.14、1.28（1.15，1.44）和40.12、1.61（1.06，2.44）和1.77、1.16（0.97，1.40）和18.25、1.59（1.03，1.95）和3.99、2.01（1.27，3.20）和0.91。

随后，根据地区分组分析，探究不同地区间rs9939609 是否也与T2DM 存在相关性。结果表明东亚地区rs9939609 均与T2DM 具有相关性（CI＝1.26，95%CI：1.13～1.38），而南亚地区不具有相关性（CI＝1.16，95%CI：0.83～1.48）。此外中国人群的rs9939609也与T2DM具有相关性（OR＝1.29，95%CI：1.13～1.45）。

2.3 发表偏倚评估

通过Begg's 检验和Egger's 检验评估纳入研究是否存在发表偏倚，结果显示Egger's 检验的P值为0.430，Begg's 检验的P值为0.805，均大于0.1，表明该位点的研究发表偏倚差异不具有统计学意义，合并效应量的结果较为可靠。

3 讨论

糖尿病是遗传和环境因素共同作用于个体所致的糖代谢紊乱性疾病，仅次于心管血疾病、癌症的第3 大疾病，且发病率呈逐年上升趋势，严重地威胁着人类的健康[1]。rs9939609 是FTO 基因上发现最早研究最广泛的位点，过去的研究发现FTO 的多态性影响体质量和食物摄入[3-4]，与肥胖，多卵巢综合症（PCSO）及一些癌症相关[9-13]。但rs9939609 的多态性与FTO 的表达水平和功能不存在直接的关联[6]，而是通过影响临近基因IRX3andRPGRIP1L的表达来发挥作用[14-15]。本研究共纳入2010 年至2018 年的8 篇中英文文献，包括T2DM 病例组和对照组各3 867 和3 901 例，纳入文献较以往类似的研究更新且累计样本量更多。Meta 分析的结果表明亚洲地区人群FTO-rs9939609 AA 基因型与T2DM 相关，与欧洲地区的研究结果类似。东亚地区及中国人群rs9939609 与T2DM 存在相关性而南亚地区人群不存在相关性，说明存在地理分布差异。本研究也存在这一些不足之处，涉及南亚地区人群的研究相对较少只有2 篇文献，因此可能会导致阴性结果的产生。本研究没有考虑其他因素如性别、年龄、BIM 以及基因与基因间，基因和环境间的相互作用。

综上所述，本文采用Meta 分析的方法发现 亚洲地区人群的FTO 基因rs9939609 多态性与T2DM 具有相关性，等位基因A 携带者发生T2DM 的风险高于非携带者，且相关性具有地理分布差异。其机制有待更多的研究证实。