电致孔条件下苦参经皮给药的探究

穆爽

（上海永历科贸有限公司，上海 201418）

0 引言

经皮给药是中医常用的给药方式，具有血药浓度恒定、持久、药物的生物利用度高、避免肝脏的首过效应、用药方便、患者痛苦少等特点。电致孔经皮给药是通过在皮肤加一个瞬间的电脉冲产生亲水性孔道，使药物得以顺利的穿过皮肤而被吸收。

1 苦参的药理作用

苦参性寒，具有清热燥湿，消炎、利尿之功效，常用于皮肤瘙痒、湿疹、便血、黄疸尿闭、热痢、湿疮、阴肿阴痒、疥癣、外阴瘙痒等疾病的治疗。其化学成分包括多种生物碱（如苦参碱、氧化苦参碱等）、黄酮类（如苦参醇、苦参丁醇等)、氨基酸类、糖类、内酯类、挥发油类等。其中生理活性较强的为苦参类生物碱。

现代药理学认为，苦参具有抗肿瘤活性、保护肝脏、拮抗心律失常、抗病毒、止泻等作用。①抗肿瘤作用：苦参生物碱抗瘤谱较广，可抑制多种肿瘤细胞株及移植瘤。研究表明，苦参碱可抑制肝癌细胞株HepG2端粒酶活性，进而对肝癌细胞产生抑制[1]。还可以抑制肝癌细胞的侵袭转移能力，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。②保护肝脏：苦参碱可对许多因素如药物、生物、病毒、酒精等导致的肝损伤具有保护作用。其作用机制可能与苦参碱可降低血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平[2]、抗自由基、抑制胶原纤维的增生有关，进而减轻肝细胞的脂肪变性及炎症反应，从而保护肝细胞。③抗心律失常：苦参碱有抗B肾上腺受体作用，可增强心肌收缩力，拮抗氯化钡、乌头碱、结扎冠脉前降支诱发的心律失常[3]，其作用与苦参碱剂量呈正相关。苦参碱还可拮抗心肌梗死后心律失常，且效果明显。

2 经皮给药的作用机理

药物通过皮肤进入人体的途径包括表皮和附属器途径，其中前者是药物经皮吸收的主要途径，药物渗透至表皮角质层—活性表皮—真皮—毛细血管—人体循环。而后者由于所占皮肤总面积中的比例过小，尽管药物穿透速度较表皮吸收快，但也只能是次要途径。在表皮吸收途径中，表皮的角质细胞与角质细胞间类脂在角质层形成致密组织结构，使其变得非常坚韧，水分子及各种化学物质均不宜透过，是经皮给药的最大阻碍。

经皮给药的药物其分子量、溶解度、pH值、水分配系数等必须符合一定的要求才能足够量渗入人体。因此，人们一直在研究系统促渗透方法以促进药物渗透皮肤。这些方法包括物理学、化学、药剂学方法。其中电致孔技术可在角质层类脂产生一个短暂的、可逆的亲水性孔道，使药物透过皮肤。该技术增加药物的透皮速率，使药物快速透过皮肤进入体内。该技术已经证明是一种有效促进药物经皮吸收的给方法。

3 电致孔的透皮机理

电致孔促渗透方法的研究始自上世纪九十年代，是将高压脉冲电场施加于皮肤细胞的细胞膜和脂质双分子层，产生亲水性孔道，使细胞膜和脂质层的通透性增加，利于药物穿过皮肤。该技术的优势在于药物渗透快、效快、利于程序化给药，另外高压电脉冲为瞬时施加，形成的孔道可以很快复原，不损伤皮肤。该技术可帮助包括中药成分在内的多种理化性质和分子量的药物分子透过皮肤。

其透皮机理与脂质双分子层的流动性有关，当施加的脉冲电场足够大时，其产生的静电自由能、热运动会引起脂质双分子层的缺陷，多个相互集结的缺陷形成亲水性孔道[4]，从而降低了角质层的屏障作用，使水溶性药物可以透过角质层。同时，亲水性孔道中的电场也可使离子快速转运通过膜。通常情况下，对皮肤角质层产生电致孔的短脉冲需要50-100 V的，长脉冲需要20 V。脉冲会在已形成的孔道中产生热，使孔道扩大[5]。

4 电致孔经皮给药的影响因素

脉冲的许多因素如电流、电压、频率、波形、脉冲数等均可影响电致孔对药物经皮渗透的促进作用。有学者研究认为[6]，要使皮肤产生电致孔，脉冲电压必须达到一个阙值，若低于该阙值，则不论脉冲时间长短均不能产生电致孔，而高于该阙值，电压越大，其促渗作用越强，但当电压达到一定值时，则透皮速率不再增加。但对于波形的影响研究者尚有分歧，主要是对指数衰减波和方波哪个波形更好尚未形成统一的意见[7-8]。关于脉冲时间也未形成统一的认识，有学者认为脉冲时间越短者更利于药物的经皮吸收，而有的研究则相反[9]。 在脉冲电压相同时，脉冲数越大，药物的经皮渗透量越多。

此外，电致孔还可与其他技术手段相结合，共同促进药物经皮渗透。如与促渗剂联合、与离子导入联合、与超声波联合等，均可共同促进电致孔还可与离子导入、激光、超声波等技术手段相结合，共同增加药物透过皮肤的量。有研究认为[10]，电致孔与促渗剂薄荷油联合经皮给药的效果优于单独应用电致孔。可能与促渗剂对皮肤角质层结构的扰乱作用及使脂质双分子层膜的通透性增加有关，而电致孔产生的亲水性孔道也可增加脂质膜的通透性，两者联合协同增效，起到了有更好的促渗作用。

5 电致孔对皮肤的影响

在瞬间高压脉冲的作用下，使皮肤的细胞及组织膜的通透性发生改变，产生一些亲水性孔道，但随着时间的延长，这些亲水性孔道会自动闭合，几乎不对皮肤产生损伤。但仍有可能造成皮肤细胞活性下降等潜在的危害。其机制可能与经皮给药过程中水的挥发、电场对大分子的作用、经皮释放药物对表皮的刺激、角质层局部发热等导致的化学不平衡，进而引起皮肤内部局部发生发热有关。

6 讨论

中药在临床许多疾病的治疗中具有独特的优势，经皮给药具有血药浓度持久、生物利用度高、避免肝脏的首过效应、无痛苦等特点，是中医的常用给药方式。但由于皮肤角质层的屏障作用，许多药物难以透过皮肤进入机体。电致孔及其相关技术解决了这一难题，通过对皮肤施加一个瞬间的电脉冲就可以帮助药物分子透过皮肤而被机体吸收。与传统经皮给药技术及其他经皮给药技术相比，该可明显增加药物的透皮速率与累积渗透量[10]，具有较好的应用前景。