2型糖尿病患者听力损失的影响因素及其与眼底病变相关性

王 鹏 刘 博 赵明月 杨 毅

(1.首都医科大学附属复兴医院综合科，北京 100038；2.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 北京市耳鼻咽喉科研究所，北京 100730；3. 北京航天总医院干部医疗科， 北京 100076；4. 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科， 北京 100730)

研究[1]显示2013年我国18岁以上人群糖尿病患病率10.4%。Xu等[2]采用美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)诊断标准，即对血糖和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c) 进行糖尿病联合诊断标准，糖尿病患病率为11.6%。目前我国糖尿病患病人数居全世界第一，且糖尿病患病率仍在增加[3]。

糖尿病可引起眼、耳、肾、神经、心血管等多系统组织慢性病变。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种常见慢性微血管合并症，也是糖尿病最严重的合并症之一[4]。研究[5]显示我国45岁以上糖尿病患者中至少有1 300多万患有DR。目前关于糖尿病视网膜病变研究相对较多,而对糖尿病耳部合并症研究相对较少。

DR 发病机制复杂，与神经血管性病变有关，在微血管系统出现损伤前神经组织损伤就已存在。其主要病理改变包括视网膜炎性反应,血管渗透性增加,视网膜表面异常血管新生[6]，损伤的过程与高血糖、谷氨酸代谢障碍、氧化应激等因素有关。糖尿病神经病变和微血管病变同样存在于内耳，因为内耳血供是由内耳动脉的终末支提供，而且动脉无侧支循环，所以当糖尿病合并症导致内耳动脉的血液供应受影响时，进而会影响耳蜗和听神经的功能，使听力下降。

龚敬等[7]通过对137 例就诊于首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻喉头颈外科的2型糖尿病患者进行听力测试后发现，糖尿病患者听力损失发病率为67.3%，在无主诉听力下降者中有54.4%检出听力损失，结果提示糖尿病患者听力损失发病率高。然而相对于糖尿病眼底病变研究而言，在国内有关糖尿病听力损失的研究相对较少。糖尿病患者及临床医生对此关注不够，以致忽略耳部症状，听力损失不仅会大大降低患者的生活质量，而且会对患者的身心健康会产生非常重要的影响。糖尿病眼底病变与糖尿病听力损伤可能有共同的病理基础，既与糖尿病周围神经病变和微血管病变有关。本研究探讨对糖尿病患者并发视网膜病变和听力损害的相关性，为早发现干预糖尿病听力损失提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年10月至2014年12月在首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科就诊的糖尿病患者73例为研究对象。其中具有听力损伤者为病例组，否则为对照组。

1.1.1 纳入标准

(1)年龄30～ 65 岁。(2)2型糖尿病的诊断标准：糖尿病诊断根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》[3]为标准。即空腹血糖浓度≥7．0 mmol/L或者餐后2 h血糖浓度≥11．1 mmol/L。(3)DR的诊断和分级标准采用《国际临床糖尿病视网膜病变严重程度分级标准》(2002年)[8]分为：无糖尿病视网膜病变(non-diabetic retinopathy，NDR)：眼底彩色照相未发现异常。非增生期糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)：轻度NPDR(仅有微血管瘤)、中度DR(眼底可见微血管瘤，但其程度轻于重度NPDR)、重度NPDR(具有下列中任何一项：①任一象限中有多于20处以上的视网膜内出血；②两个以上象限中有明确的静脉串珠样改变；③在一个以上象限有显著视网膜内微血管异常)。增生期(proliferative diabetic retinopathy，PDR)：新生血管形成或玻璃体/视网膜前出血。(4)所有入选者均签署知情同意书。

1.1.2 排除标准

①有其他明确致内耳损伤病因: 如噪声损害、耳毒性药物使用、梅尼尔病、良性阵发性位置性眩晕、前庭神经炎者;主诉或检查存在中耳疾病者。②排除标准眼底图像模糊伴有白内障、青光眼等其他眼科疾病；视盘周围大血管不清晰或超过1/3的眼底视野，无法分级的眼底图像。③血压高于169/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者。④严重的肝、肾、心脏疾病以及其他全身疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料

问卷调查受试者基本信息，记录患者性别、年龄、身高、收缩压(systolic blood pressure，SBP)及舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、体质量指数(body mass index，BMI)、既往史(高血压、高脂血症等)、糖尿病病程、有无主观耳科症状。

1.2.2 内分泌相关检查

HbA1c 、三酰甘油(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC) 、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。

1.2.3 纯音测听

采用Conera 型纯音听力计(丹麦Madsen 公司) 在隔音室测试两耳纯音听阈。测试方法采用降10升5法。测试双耳气导(250～8 000 Hz) 和骨导(250～ 4 000 Hz) 阈值。患者平均听力损失以500、1 000、2 000、4 000 Hz听阈平均值>25 dB 为标准;高频听力损失以4 000、8 000 Hz 听阈平均值>25 dB为标准;

1.2.4 声导抗测听

测试采用美国GSI 公司Tymp-Star 综合中耳分析仪测定。声导抗测听测试音为226 Hz 探测音，分别测试患者的鼓室导抗图，镫骨肌声反射，所有受试者为A型图除外中耳病变。

1.2.5 眼科检查

所有2型糖尿病患者均由眼科医师进行散瞳后眼底检查。同一患者散瞳后由笔者科室技术人员应用彩色眼底照相机(TRC-NW7SF，日本Topcon 公司)行眼底照相检查，拍摄双眼眼底彩色照片。根据《国际临床糖尿病视网膜病变严重程度分级标准》[8](2002年)进行分期。2种方法诊断结果一致的患者入选本研究。按最重的眼的DR 严重程度分级进行分组。

1.2.6 质量控制

①调查前进行l周的工作人员培训。②现场调查人员由内科医师、专业眼底照相者、听力检测人员和登记人员组成。③眼底照片由2位主治医师以上的医师单独阅片，以保证诊断的一致性。④调查表均由调查员一问一答的形式填写，以保证表格填写的质量，调查表均由负责人员逐项审核，查看表格填写是否完整及符合逻辑性，若有疑问，再次联系受检者后修正。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 平均听力损失的影响因素

糖尿病平均听力损失组与平均听力无损失组比较，年龄(P=0.005)、DR(P=0.006)增加，差异有统计学意义。性别、HbA1c、BMI、糖尿病病程、高血压病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)史、糖尿病肾病病史比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2 高频听力损失的影响因素

高频听力受损组与高频听力正常组比较，年龄 (P=0.001)、DR(P=0.017)增加，SBP(P=0.011)增高，差异有统计学意义。性别、HbA1c、BMI、糖尿病肾病病史等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 糖尿病平均听力损失分组一般资料比较

表2 糖尿病高频听力损失分组一般情况比较Tab.2 Comparison of the general date in high-frequency sensorineural hearing loss groups

2.3 平均听力损失影响因素回归分析

以平均听力是否受损为因变量，年龄、DR 、糖尿病病程、HbA1c为自变量，采用二元Logistic回归分析结果显示：年龄(OR=1.112，95%CI:1.013～1.220，P=0.025)、DR(OR=6.499，95%CI:1.546～27.317，P=0.011)对平均听力受损有影响(表3)。

2.4 高频听力损失影响因素回归分析

以高频听力是否受损为因变量，年龄、DR 、糖尿病病程、HbA1c为自变量，采用二元Logistic回归分析结果显示：年龄(OR=1.115，95%CI:1.013～1.229，P=0.026)、DR(OR=6.763，95%CI:1.285～35.580，P=0.024)对高频听力受损有影响(表4)。

表3 平均听力受损影响因子 Logistic回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of hearing loss impact factors

表4 高频听力受损影响因子 Logistic回归分析Tab.4 Logistic regression analysis of high frequency hearing loss impact factors

3 讨 论

本研究显示糖尿病患者听力损失发病率为26.0%，听力异常患者中有10.5%主诉听力正常。Chen等[9]对17个2型糖尿病听力损害相关研究进行Meta分析后得出结论，2型糖尿病听力损失发病率21.0%～74.6%，DM患者听力损失风险是非DM患者的2.54倍(OR=2.54,95%CI: 1.85～3.49,P=0.000)，而且听力损失出现在所有的频率，尤其在高频听力损失更明显。龚静等[7]对20～79岁糖尿病患者研究显示，听力损失的发病率为67.3%，发现糖尿病与听功能受损密切相关。考虑听力损失检出率的不同，与研究人群年龄有关，老年患者可能存在老年性耳聋的影响。糖尿病患者早期听力损失主要发生在4 000、8 000 Hz 高频范围，而人们进行语音交流的语言频率在500、1 000、2 000 Hz 这3个频率。当糖尿病出现轻度听力损失还没有累及低中频之前，患者可以无明显自觉症状。当听力损失相对比较严重，听力下降的发生率实际上比患者的主观症状更大。

本研究DR发病率为39.7%(其中增值期16.4%)与我国糖尿患者群发病率37%结果类似[6]。Santos等[10]通过对糖尿病程(13.9±8.8)年的患者调查发现，糖尿病微血管合并症发病率为53.8%，其中最高的是糖尿病视网膜病变为42.8%，其次是周围神经病变为14.5%，但Santos等[10]的调查未包括听力损害。Lerman等[11]对平均年龄(40±6)岁，平均病程(11±6)年的早发糖尿病患者研究显示，糖尿病增生型视网膜病变发病率为26.1%高于本研究结果，听力损害发病率检出结果为21.7%与本研究类似主要损害中频及高频听力，Lerman等[11]研究还发现听力损失与糖化血红蛋白升高有关，未被控制的血糖增加了听力损失的风险，整个过程可以是隐匿的，患者往往无主观症状。Ren等[12]研究发现糖尿病患者并发视网膜病变和听力损失存在相关性，糖尿病视网膜病变患者在8 000 Hz的高频听力纯音测听检查中损失更明显。

本研究与Liu等[13]的研究结果一致未发现糖尿病患者听力损失与性别有关。也有报道[9]提示听力损失男性发病率高于女性，考虑可能与男性更多地接触工业或娱乐等噪声有关。Konrad-Martin等[14]通过对退伍军人观察发现当血糖(以HbA1c为观察指标)增高时可以导致糖尿病眼底病变加重和听力损失。Nemati等[15]以HbA1c>7%为切点，研究年龄在20～60岁的2型糖尿病患者血糖与听力损失关系发现：HbA1c>7%的患者较血糖正常者平均听阈增高，且在高频听阈增高更明显，餐后血糖和HbA1c浓度增高是听力损害的危险因素。在听觉电生理研究中，黄国威等[16]发现2型糖尿病大鼠的听力损失的进展速度与血糖升高的快慢有关，同时还发现糖尿病鼠的高频听力损失较重，提示对糖尿病患者应进行高频听力监测。本研究显示听力损失与糖化血红蛋白水平无明显相关性。考虑可能存在HbA1c只能反映近2～3个月血糖的浓度，而不能反映血糖变化的快慢。

高血压是糖尿病眼底病变的危险因素[17]，也与听力损失有关[18]。动物模型研究[19]显示，听力损失的大鼠耳蜗内的血管纹基底膜增厚，耳蜗外毛细胞出现线粒体空泡化、细胞核溶解等表现, 血管硬化导致的耳蜗血流减少以及由此引起的螺旋神经节细胞丢失可能是糖尿病患者听力损害的机制[20]。也有报道[21]糖尿病内耳损害的机制与机体代谢紊乱引起内耳毛细胞的氧化损伤有关。本研究显示，糖尿病DR组较NR组血糖明显增加。考虑糖尿病代谢紊乱对听力，眼底均造成损伤。

Ooley等[22]对比不同程度的糖尿病视网膜病变患者后发现，在调整血糖控制等因素后，糖尿病视网膜病变分期与糖尿病听力损失程度相关。本研究也显示DR发病与平均听力受损、高频听力受损相关，在严重的听力受损的患者中DR检出率更高。DR与年龄均为平均听力和高频听力受损的危险因素，DR与年龄相比对高频听力受损的影响更大(OR=6.763，95%CI：1.285～35.580，P=0.024)。原因考虑与糖尿病患者早期听力损失主要发生在高频范围有关。

关于DR与听力受损相关，也可以用类似的病理生理学改变解释，Valverde等[23]研究早期的DR患者视网膜组织中，存在着凋亡与抗凋亡因子之间的不平衡性，其主要表现为泛素配体、凋亡蛋白-3等促凋亡因子的表达增加，而相对的抗凋亡因子却未见明显增加。进而出现在DR早期阶段神经视网膜损伤。研究[24]显示同样在抗氧化应激防御减弱时，氧化应激也会加速耳蜗的老化，使蜗底外毛细胞较顶部毛细胞更容易受损，这可能是糖尿病高频感音神经性听力损失发生的原因。Eva等[25]通过免疫组织化学的方法研究发现内耳迷路球囊上皮细胞存在胰岛素受体，胰岛素受体底物1等蛋白质，可能为糖尿病与听力功能障碍关系提供新的解释,有研究[26-29]显示糖尿病听力损害与基因易感性有关，也有研究[25]显示糖尿病与听力损失的显著关系可能仅仅是一种老化现象。

本研究不足之处：①本研究为横断面研究，不能证实DR与糖尿病听力损失的因果关系。②研究入组病例数偏少，结果可能有偏差。

本研究提示在≤65岁成年糖尿病患者中存在较高的DR和听力损失风险，而且DR与糖尿病听力损失相关，且听力受损患者可以无主观感觉。临床医生应该对存在DR的患者进行听力筛查，以便尽早发现听力问题及早治疗。