窄带成像放大内镜指导靶向活检对早期食管癌诊断的临床价值*

苏振华，王亮，魏思忱，魏新亮

（河北省沧州市中心医院 消化内科，河北 沧州 061000）

食管癌是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，是消化科常见的恶性肿瘤之一，是全球第八大常见恶性肿瘤。我国是食管癌发病率较高的国家，进展期食管癌的5年生存率仅为10.00%～13.00%，所以食管癌的早期发现、早期诊断和早期治疗是降低死亡率、提高生存率的主要策略。普通白光内镜（common white light imaging，C-WLI）由于受图像清晰度和放大倍数的限制，对早期食管病变的诊断存在一定局限性。因窄带成像放大内镜（magnifying endoscopynarrow band imaging，ME-NBI）是将内镜窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）与放大内镜（magnifying endoscopy，ME）结合的检查方法，其通过观察食管上皮乳头内毛细血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）来判断食管病变的分期及浸润深度。目前，早期食管癌的主要治疗方式是内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。本研究分析C-WLI指导下所取病理结果和ME-NBI指导靶向活检病理结果，并与内镜切除术后病理结果做对比，从而探讨ME-NBI在食管早期病变中指导靶向活检及判断浸润深度的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2015年10月-2017年12月于我院就诊经C-WLI检查发现食管黏膜早期病变并取得病理的患者纳入研究。排除标准：行胃镜检查存在禁忌者；C-WLI和（或）ME-NBI检查未取病理者；存在心肺疾病或凝血异常不能行内镜下治疗者；进展期食管癌；患者及家属不接受内镜下治疗者。本研究获得沧州市中心医院伦理委员会审批，入选患者均签署知情同意书，本研究共入选患者91例。其中，男57例，女34例，年龄45～79岁，平均（61.74±10.80）岁。其中有4例病变因C-WLI和ME-NBI病理均为黏膜慢性炎症，未行内镜下切除，最终行手术切除87例。

1.2 方法

对可疑病灶在C-WLI检查时取病理2或3块，全部患者于2周内行ME-NBI精查，并指导靶向活检取病理1或2块。符合内镜手术适应证的患者接受EMR或ESD手术，以内镜下切除治疗术后病理为金标准，比较C-WLI指导病理和ME-NBI靶向病理诊断早期食管癌的准确度。

1.3 设备

采用Olympus GIF-240或260型普通胃镜，GIFH260Z型放大内镜，主机为Olympus CV-260SL，内镜灯光为CLV-260SL。盐酸达克罗宁胶浆（扬子江药业集团有限公司）。

1.4 内镜下切除治疗的适应证及禁忌证

国内较为公认的早期食管癌和癌前病变内镜下切除的绝对适应证：病变局限在上皮层或黏膜固有层（M1、M2）；食管黏膜重度异型增生。内镜下切除的相对适应证：病变浸润黏膜肌层或黏膜下浅层（M3、SM1），未发现淋巴结转移的证据。内镜下切除的禁忌证：明确发生淋巴结转移的病变；一般情况差无法耐受内镜手术者。内镜下切除的相对禁忌证：术前判断病变浸润至黏膜下层，患者拒绝或不适合手术的患者[1]。

1.5 ME-NBI操作方法及观察IPCL的分型

患者检查前10～12 h禁饮食，15～20 min口服西甲硅油和链霉蛋白酶混合液，10 min前口服10 ml盐酸达克罗宁胶浆咽部麻醉。由1位有经验的医师首先在C-WLI下观察，然后对病变区用清水、祛泡剂冲洗食管黏膜表面，并依次转换ME及NBI模式（ME-NBI）进行精查。IPCL分型依据INOUE等[2]在ME-NBI下的分型标准：Ⅰ型为正常IPCL结构；Ⅱ型IPCL口径扩张和延长；Ⅲ型IPCL口径扩张和延长较Ⅱ型更明显，多为低级别上皮内瘤变（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）；Ⅳ型与Ⅲ型的差别在于病灶处有血管增生，病理表现为高级别上皮内瘤变（high grade intra-epithelial neoplasia，HGIN）；Ⅴ型在Ⅳ型的基础上，IPCL的4个形态均发生明显异常。根据异常程度又将Ⅴ型分为Ⅴ1～ⅤN 4种亚型。Ⅴ1提示为M1期食管癌；Ⅴ2提示为M2期食管癌；Ⅴ3提示M3/SM1期食管癌；ⅤN提示肿瘤浸润至SM2期及以下。

1.6 病理结果

病理诊断包括炎症或增生、LGIN、HGIN和癌。术前、术后病理采用盲法由同一位高年资病理医师进行诊断。病理诊断以术后病理诊断为金标准。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，以内镜下切除的病理结果为金标准，比较C-WLI指导病理和ME-NBI靶向病理对于早期食管病变的检出差异。计数资料及单因素分析采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组病例总体情况

87例患者最终内镜下切除标本病理结果显示：早期食管癌48例，HGIN 19例，LGIN 20例。C-WLI指导下病理诊断结果：早期食管癌7例，HGIN 18例，LGIN 41例，炎症或增生21例。ME-NBI靶向活检病理诊断结果：早期食管癌42例，HGIN 22例，LGIN 23例。C-WLI、ME-NBI及术后病理结果见表1。C-WLI和ME-NBI诊断病理结果比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。LGIN、HGIN和食管早癌见图1～3。

2.2 C-WLI和ME-NBI病理总体符合率比较

以内镜切除术后病理为金标准，C-WLI病理的总体符合率为18.39%（16/87），ME-NBI靶向活检病理的总体符合率为88.50%（77/87），差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 ME-NBI下Ⅲ型IPCL和病理结果Fig.1 Type III IPCL under ME-NBI and pathological findings

图2 ME-NBI下Ⅳ型IPCL和病理结果Fig.2 Type IV IPCL under ME-NBI and pathological findings

图3 ME-NBI下Ⅴ型IPCL和病理结果Fig.3 Type V IPCL under ME-NBI and pathological findings

2.3 C-WLI和ME-NBI病理诊断早期食管癌和HGIN的一致性比较

2.3.1 诊断早期食管癌的比较 ME-NBI对早期食管癌的诊断有较高的灵敏度（87.50%）和特异度（100.00%），且ME-NBI诊断早期食管癌的准确度可达88.51%。本研究得出结果，ME-NBI靶向病理与C-WLI指导病理比较，在灵敏度、阴性预测值、准确度和Youden指数方面，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3.2 诊断早期食管癌和HGIN的比较 ME-NBI诊断早期食管癌和HGIN的灵敏度为92.18%，特异度为90.00%，准确度可达91.67%。ME-NBI靶向病理与C-WLI指导病理比较，在灵敏度、阴性预测值、准确度和Youden指数方面，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.4 ME-NBI指导靶向病理与C-WLI指导病理的诊断进展情况统计

经C-WLI病理诊断的HGIN，其中的83.33%（15/18）进展为癌；LGIN中的78.04%（32/41）进展为癌或HGIN；炎症或增生中的23.80%（5/21）进展为癌或HGIN。术后病理诊断的48例早期癌中，经ME-NBI靶向病理诊断的有6例HGIN经术后病理证实为早期癌，其余42例与术后病理相符合，符合率87.5%（42/48）。经ME-NBI靶向病理诊断为HGIN 22例患者中，有2例经C-WLI和术后病理均诊断为LGIN，考虑该处病变为局灶性HGIN，行活检取材后已基本钳除，所以术后标本为LGIN。

ME-NBI观察有3例患者IPCL呈ⅤN型改变，考虑病变浸润程度较深，为内镜下治疗的相对适应证，术前充分向患者家属交待，如：内镜切除后存在追加外科手术、放化疗的可能性，征得患者家属知情同意后行内镜下切除，术后病理结果提示：黏膜下浸润深度分别达450、550和800μm，评估患者一般状况尚可，取得患者家属同意后追加外科手术治疗。

表2 C-WLI指导病理与ME-NBI靶向病理诊断早期食管癌的比较 %Table 2 Comparison of C-WLI guided pathology and ME-NBI targeted pathology diagnose early esophageal cancer %

表3 C-WLI指导病理与ME-NBI靶向病理诊断早期食管癌和HGIN的比较 %Table 3 Comparison of C-WLI guided pathology and ME-NBI targeted pathology diagnose early esophageal cancer and high grade intraepithelial neoplasia %

3 讨论

目前，90.00%以上的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率小于20.00%。早期食管癌的内镜下切除，可以取得与外科手术相当的效果，且患者创伤小、恢复快[3]。早期食管癌及癌前病变无特异性症状，普通内镜观察不易与食管炎症相区别，且活检阳性率较低[4]。而NBI系统通过增加光源中的滤光板（窄带）干涉蓝/绿滤光片，将宽带光谱进行过滤、窄化，形成中心波长分别为415和540 nm、带宽为30 nm的蓝绿窄带光波，从而提高了黏膜和黏膜下血管成像的对比度和清晰度，而放大观察时更可充分显示黏膜的形态、腺管开口特点和血管的走行。NBI技术结合ME技术对黏膜特征的观察更为清楚，可提高早期食管癌的诊断准确性，指导治疗方式的选择[5]。本研究旨在通过比较ME-NBI靶向病理与C-WLI指导病理的差异，进一步说明ME-NBI在食管早癌诊断中进行精查的价值。通过ME-NBI观察IPCL的特点，判断病变浸润深度，从而指导临床手术方式的选择。C-WLI对于可疑病灶的活检需要多次活检或取多块活检组织，CHOI等[6]曾报道，于病变处多次活检或增加活检数量可能导致病变处形成瘢痕，从而增加内镜切除的手术难度。因此，本研究在ME-NBI指导下靶向活检1或2块，减少取材数量。诊断金标准的选择和评价ME-NBI诊断早期食管病变价值的研究，需要与病理学结果对比，因活检组织本身受取材大小，取材深浅的限制，不能完全反应实际情况[7]。庄洁等[8]报道，ESD术后食管早癌的检出率明显增加，ESD术能够减少食管早癌的漏诊，故本研究采用EMR或ESD术后病理为诊断金标准。

MUTO等[9]研究报道了多中心前瞻性随机对照试验结果，NBI的食管早癌检出率明显高于普通内镜的检查（97.00%和55.00%），早期诊断食管癌的敏感性和准确性分别是97.20%和88.90%。TAKAHASHI等[10]研究报道，通过NBI观察IPCL的变化，区分食管黏膜的LGIN、HGIN及早期癌的敏感性、特异性及准确性，与普通内镜下卢戈氏液染色的诊断无明显差异。MOCHIZUKI等[11]研究显示，NBI能够提高ME对病变的诊断准确性，两者结合有助于对早期食管病变的诊断。本研究结果显示，ME-NBI指导靶向病理的诊断准确度，由C-WLI指导病理的18.39%（16/87）提高为88.50%（77/87），差异有统计学意义（P＜0.05）。对早期食管癌和HGIN的诊断，本研究中，ME-NBI靶向病理与C-WLI指导病理的灵敏度分别为92.18%和33.33%，阴性预测值分别为78.26%和51.35%，准确度分别为91.67%和60.86%，Youden指数分别是0.82和0.33，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明对食管黏膜早期病变应用ME-NBI行内镜精查并指导靶向活检，能够明显提高早期食管癌的诊断准确度。日本食道学会2012年颁布的“食管癌诊断和治疗指南”[12]食管癌内镜下切除的绝对适应证：病变局限在上皮层或黏膜固有层的T1a期食管癌，淋巴结转移风险低，内镜下切除可获得根治。有研究报道[13]，ME-NBI能够显著增强对IPCL的观察效果，从而提高了肿瘤浸润深度的诊断准确性。本研究结果显示，ME-NBI观察有3例患者IPCL呈ⅤN型改变，提示肿瘤浸润至SM2期及以下，考虑病变浸润程度较深，为内镜下治疗的相对适应证。充分交待病情并经患者家属签字后行内镜下切除治疗，术后病理提示病变浸润较深，结合患者情况追加手术治疗。李婷园等[14]所做Meta分析显示，ME-NBI对评估早期食管癌浸润深度的诊断准确性较高，可作为临床术前诊断食管黏膜内癌的有效工具。本研究中，ME-NBI以INOUE分型为标准，于病变最重处指导靶向活检，结果显示IPCL分型与术后病理结果存在较高的符合率（88.50%），说明ME-NBI内镜精查通过对IPCL的分型，可以对病变浸润深度有较好地判断，从而为手术方式的选择起到一定的指导作用。

本研究中行内镜下治疗者87例，C-WLI诊断为LGIN 41例，针对这种病例选择何种处理方式经常给临床医生造成困惑，而经ME-NBI指导靶向活检并经术后病理证实为早期食管癌或HGIN者达32例（78.04%）。C-WLI诊断为炎症或增生的21例患者，经ME-NBI靶向活检并经术后病理证实的早期食管癌或HGIN者达10例（47.61%）。因此，在技术设备允许的情况下，且在C-WLI观察高度怀疑食管早期病变的情况下，及时安排ME-NBI内镜精查，对于患者的预后有一定益处。

由于本研究C-WLI指导活检和ME-NBI靶向病理不完全为同一位医师完成，医师间对病灶认识的不同、对早癌认识高度的差别可能对病变的判断存在影响，靶向病理的取材大小、取材数量对诊断结果可能有一定影响。研究结果还需经过多中心、大样本的研究进一步证实。