胰激肽原酶联合强精汤对糖尿病不育症精液质量及性激素水平的影响

尤传静 吴 强 丁旭锋

1. 南京中医药大学沭阳附属医院（江苏沭阳 223600）2. 宜兴市妇幼保健院生殖健康科

男性不育症是男科门诊的一种常见病和多发病，最近的流行病学调查结果显示，男性不育占不育夫妇的30%左右[1]。该病病因复杂，而少弱精子症则是造成该病的主要原因[2-4]，人体内分泌环境的改变往往对男性精子的产生和成熟影响深远。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是目前临床最常见的内分泌疾病且无法治愈，往往会导致机体内分泌紊乱，凡是能导致精子生成过程中任何一环节发生异常的因素均可以导致不育，国外已有诸多报道证实，糖尿病可以对严重降低男性精液质量[5-7]。目前暂无针对糖尿病不育的药物，仅是单纯的降血糖治疗。本文采用胰激肽原酶肠溶片联合强精汤治疗糖尿病不育症，取得一定的疗效，同时通过检测患者性激素水平，阐释其部分作用机制。

资料与方法

一、一般资料

本研究选取2015年1月至2016年12月在本科接受治疗的64例男性不育症患者作为研究对象，随机分为治疗组和对照组各32例。两组患者在年龄及病程方面差异无统计学意义，具有可比性。患者均进行常规基础治疗，包括对患者的糖尿病知识教育、控制饮食、适当体育锻炼，控制血糖。

二、诊断标准

糖尿病不育症的诊断标准：（1）年龄30至40岁,参照2型糖尿病诊断明确最少5年上的患者[8]；（2）夫妻有一年或一年以上正常性生活，在未采取避孕措施的情况下，妻子未怀孕，同时排除女方因素；（3）WHO制定少弱精子症标准：最少两次精液常规学检测均提示精子密度低于20×106/mL；精子活动力评定：A级精子活力少于25%或A级和B级精子总合活力低于50%。

三、纳入标准

（1）符合Ⅱ型糖尿病诊断标准5年以上的患者；（2）符合WHO制定少弱精子症标准；（3）年龄在30至40岁有生育意愿者。

四、排除标准

（1）不符合Ⅱ型糖尿病或者确诊为Ⅱ型糖尿病不足5年的患者，不符合男性不育症诊断标准；（2）配偶有不孕疾患造成无法生育的患者；（3）性功能障碍的患者；（4）服用抗癌、降血压、抗生素及精神病类药物易对精子产生影响的患者；（5）外生殖器先天畸形、睾丸萎缩发育不良或隐睾、输精管阻塞或缺如、中重度精索静脉曲张的患者；（6）心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病的患者。

五、治疗方法

治疗组在原降糖治疗方案的基础上服用胰激肽原酶肠溶片，每天3次，每次120单位。同时服用中药科室协定方强精汤治疗。强精汤组成为：枸杞子30g、覆盆子30g、女贞子30g、菟丝子30g、黄精20g、淫羊藿20g、当归20g、石决明15g、珍珠母15g、龙骨15g、牡蛎15g、赤芍8g、丹参8g、红花8g、三七8g、何首乌6g。每天2次水煎服，饭前服用。对照组予以口服葡萄糖酸锌片联合五子衍宗丸治疗。葡萄糖酸锌片一日3次，每次70mg；五子衍宗丸一日2次，一次6g，亦连服3个月。3个月后检测患者精液质量及性激素水平。用药过程中监测患者血糖，并记录药物不良反应。

六、疗效标准

以《中药新药治疗男性不育的临床研究指导原则》为标准：治愈 ：配偶成功受孕，精子密度达到正常范围高于40×106/mL；显效：配偶未受孕，但治疗后精子活力、密度等均已正常（精子密度达到20×106/mL但低于40×106/mL）；有效：精子功能依旧不正常（精子密度低于20×106/mL，但较治疗前提高1倍），但常规检查中精子质量有明显改善；无效：治疗前后, 精子活力及临床症状无明显变化[9]。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。同时分别记录治疗前后患者精液常规学检测治疗及血清中睾酮（T）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平。

七、统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行统计分析。 计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

所有64例病例资料均未失访。

一、治疗前后疗效比较

治疗后治疗组妊娠率、显效率、总有效率均明显提高且明显优于对照组（P＜0.01），见表1。

表1 两组治疗前后疗效比较（例）

二、精液常规检测变化情况

以第四版WHO精液检查标准，两组治疗后的a级精子（%）、（a+b）级精子（%）、精子活动率及密度与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01），且治疗组改善优于对照组，差异具统计学意义（P＜0.01）；精液量前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组精液常规检测变化比较（）

表2 两组精液常规检测变化比较（）

与治疗前比较, *P＜0.01; 与对照组治疗后比较, #P＜0.01

组别 精液量(mL) a级精子(%) ( a+b)级精子(%) 精子活动率(%) 精子密度(106/mL)治疗组 治疗前 3.12±1.1 12.24±4.7 28.53±8.1 29.47±10.5 17.18±7.5治疗后 3.21±1.7 27.24±7.4*# 57.19±10.9*# 57.65±12.2*# 49.64±12.8*#对照组 治疗前 3.27±1.5 11.91±7.5 29.11±9.3 30.21±11.3 16.88±8.2治疗后 3.25±1.2 19.3±6.5* 35.02±11.1* 41.28±10.4* 34.3±10.8*

三、精液运动参数检测变化情况

治疗组治疗后直线速率（VSL）、平均路径速率（VAP）、精子头侧摆幅度（ALH）、鞭打频率（BCF）、较治疗前改善明显，差异具统计学意义（P＜0.01）；曲线速率（VCL）、直线性（LIN）、摆动性（WOB）、前向性（STR）无明显改善，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组直线速率（VSL）、平均路径速率（VAP）较治疗前提高，且具统计学意义（P＜0.01）；精子头侧摆幅度（ALH）、鞭打频率（BCF）、曲线速率（VCL）、直线性（LIN）、摆动性（WOB）、前向性（STR）治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组直线速率（VSL）、平均路径速率（VAP）改善均优于对照组，差异具统计学意义（P＜0.01，见表3）。

表3 两组精子运动参数检测变化比较（）

表3 两组精子运动参数检测变化比较（）

与治疗前比较, *P＜0.01; 与对照组治疗后比较, #P＜0.01

组别 VSL(μm/s)VCL(μm/s) VAP(μm/s) ALH(μm) BCF(Hz) LIN(%) WOB(%) STR(%)治疗组 治疗前 26.2±8.3 20.1±6.7 18.63±3.5 1.27±0.6 5.1±2.1 43.2±7.8 66.9±7.1 60.6±6.6治疗后 40.8±7.3*# 20.9±5.8 38.32±6.3*# 2.89±0.4* 7.3±1.7* 42.7±5.9 68.1±7.2 59.3±5.9对照组 治疗前 27.3±6.9 19.3±8.1 18.22±5.4 1.31±0.4 5.4±1.8 42.9±6.6 65.6±7.7 58.6±7.1治疗后 32.1±5.1* 20.3±7.1 23.5±4.9* 1.38±0.5 5.5±1.1 43.5±7.5 67.6±6.6 59.3±4.8

四、性激素检测变化情况

治疗组治疗后T及FSH水平均上升明显，差异有统计学意义（P＜0.01），而LH无明显上升，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗后T、FSH和LH均无明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较（例）

讨 论

Ⅱ型糖尿病是临床多发病、常见病，占糖尿病群体的绝大多数，其发病有逐年年轻化趋势。随着我国二胎政策的落实，年轻男性糖尿病患者生育需求的增多，优生优育问题逐渐显现，主要表现在糖尿病对精液质量的影响[9]。糖尿病不仅仅影响精子活动力、精子畸形率、精子密度等，还导致精子DNA碎片化明显增多，精子线粒体的异常改变等。国外实验研究表明，高血糖状态可以导致睾丸质量、生精小管直径和精子活力下降，睾丸血管总数减少，畸形精子增多[10]。附睾头部和尾部出现 Mg2+ATP酶和Na+-K+ATP酶活性降低，而Ca2+ATP酶活性均显著降低,检测附睾液发现碱性磷酸酶活性降低，导致附睾功能严重受损[11]。在这同时糖尿病产生的大量活性氧（ROS）损伤线粒体，释放大量细胞色素c（Cyt c），激活凋亡蛋白酶caspase3等物质，使细胞凋亡，影响精子的生成[12]。精子形态与精子动力学参数两者之间有着密切的关系，国外研究已明确证实。精子畸形率过高与精子动态异常多项参数呈明显的正相关，导致其运动速率和空间位移程度的降低，影响精子的运动质量和轨迹[13,14]。有研究结果表明，精子形态异常组与正常组相比，VCL、VSL、VAP、ALH、BFC显著降低，说明精子畸形率过高与精子动态异常多项参数呈明显的正相关，导致其运动速率和空间位移程度的降低，影响精子的运动质量和轨迹。只有正常形态精子达到一定的比例，才能维持其活力在正常范围。畸形精子运动能力减弱，会影响其在女性生殖道内的运动，使精子受精能力下降，造成不育。糖尿病亦会导致下丘脑-垂体-睾丸功能紊乱和Leydig细胞损伤，造成T、LH、FSH异常，造成生精障碍[15]。糖尿病患者葡萄糖利用障碍，继而在多种酶的催化下，转化为磷酸果糖，从而使精浆中果糖含量增加，损伤精子[16]。胰激肽原酶又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，扩张微血管，促进血流，使器官组织灌注增加，改善器官组织的代谢，促进精子运动，使精子活力提高；同时增加睾丸血液供应，提高曲精小管壁膜的通透性；又可参与精子发生机制，调整性激素水平，改善生精功能；增加精子穿透女性宫颈黏液的能力。

传统中医对糖尿病和男性不育症均有详细记载，糖尿病为“消渴”，少弱精子症属于“精少”“精冷”，不能生育则称为“无子”“无嗣”“断续”。疾病后期最终辩证均为“阴阳两虚”。本方枸杞子有滋补肝肾的功效。《本草通玄》曰：“枸杞子，补肾益精，水旺则骨强，而消渴、目昏、腰疼膝痛无不愈。”覆盆子和女贞子均可滋补肝肾、强腰膝、乌虚明目。《本草备要》记载：“益肝肾，安五脏，强腰膝，明耳目，乌须发，补风虚，除百病。”菟丝子则具有补肾益精、养肝明目、止泻、安胎的作用。《本草汇言》：“菟丝子，补肾养肝，温脾助胃之药也。黄精和淫羊藿具有补肾阳，强筋骨，祛风湿的功用。当归养血活血之功效甚，石决明、珍珠母、龙骨、牡蛎4味药物为贝壳类药物及矿物类药物，均含有丰富的微量元素，对精子的生成均有重要的作用。赤芍、丹参、红花、三七4味药物活血通络，现代药理学研究表明均可促进局部微循环，改善局部代谢，促进精子生成。何首乌具有养血滋阴之效，同时可以促进性腺发育，增强精子活力。纵观此方，补肾填精之法与疏经通络之功结合，补中有通，通中含补，诸药之功效均可发挥，疗效显著。联合胰激肽原酶治疗，中西结合，疗效显著，此方为我科协定方剂，具有一定的调整性激素水平的作用，值得广大基层医院推广。