血清MMP-8/TIMP-1水平与ACS患者心功能及预后的相关性分析

苏佳，牛小斌，李永伟

（河南省中医院 检验科，河南 郑州450003）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）为临床常见的心脏疾病，而急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是冠心病的严重类型之一，其起病急，病情发展快，病死率高，预后情况差[1-2]。改善ACS疗效和预后是目前急需解决的问题。临床已有多个研究证实，基质金属蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）和基质金属蛋白酶抑制剂 -1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）与冠心病和ACS密切相关[3-5]。因此，本研究检测ACS患者的MMP-8、TIMP-1和MMP-8/TIMP-1水平，分析其与患者心功能、支架血栓发生率及1年生存预后的关系，以及早期预测价值，旨在为ACS疗效和预后的改善提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2016年8月于河南省中医院行冠状动脉造影检查者160例。其中105例经临床影像学、实验室指标和冠状动脉造影检查确诊的ACS患者作为ACS组，55例检查结果正常的健康者作为对照组，两组患者无心脏疾病史、无其他严重内、外科疾病，精神正常，非妊娠期或哺乳期。受试者均签署知情同意书，本研究符合伦理学标准。

1.2 方法

ACS组常规行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention, PCI），具体操作参照文献[6]。围手术期采用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、阿托伐他汀、血管紧张素转换酶抑制剂及硝酸酯等药物治疗，具体用药方法、剂量和疗程严格按照相关说明书进行，患者均严格按照医嘱要求配合完成相关治疗。出院后患者均门诊或电话随访≥1年，随访3个月/次，随访截止日期为2017年8月31日，期间无患者失访，随访率为100.00%。

1.3 观察指标

①两组入组次日取空腹静脉血5 ml进行血清MMP-8/TIMP-1水平检测，将获得的血液标本置于EDTA抗凝管中，上离心机，以3 500 r/min转速、3 cm离心半径离心10 min，待分层后取上层血清冷藏于-20℃低温冰箱待测，检测均采用7010型全自动生化分析仪（日本日立公司），相关试剂盒均由上海沪震实业有限公司提供，严格按照仪器和试剂盒说明书进行操作，计算MMP-8/TIMP-1比值。②患者入组后进行左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）的检测，检测仪器为HDI 3000彩色超声诊断仪（荷兰飞利浦公司），探头频率2.5 MHz，取平卧位，保持呼吸平静，常规获取各个心脏切面图像，计算LVEF（LVEF=每搏量/心室收缩末期容积）。③ACS组PCI术后7 d再次取空腹静脉血5 ml检测血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF，具体操作同术前。④统计患者术后≥1年的支架血栓发生率和预后情况，以及1年生存率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计学软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）或构成比表示，比较用χ2检验。采用Kaplan Meier生存曲线分析ACS组随访1年的生存预后情况，Spearman相关分析法分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平与LVEF、支架血栓发生率及1年生存率的关系，采用ROC分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平，预测其支架血栓发生率和1年生存预后的价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组性别、年龄及BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。

2.2 两组患者 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较

ACS组术前与对照组MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较，差异有统计学意义（t=26.932、24.204、9.930和 19.415，均P=0.000）。ACS组 术后7 d与对照组比较，MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较，差异有统计学意义（t=15.056、19.129、4.703和 5.817，均P=0.000）。ACS组术后7 d与 术 前 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较，差异有统计学意义（t=17.308、11.031、7.190和14.714，均P=0.000）。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较 （±s）

表2 两组患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比较 （±s）

组别 n MMP-8/（ng/ml） TIMP-1/（ng/ml） MMP-8/TIMP-1 LVEF/（%）ACS组术前 105 61.53±8.66 136.25±15.78 0.45±0.09 42.56±6.55术后 7 d 55 42.88±6.85 115.09±11.72 0.37±0.07 58.22±8.72对照组入组次日 55 26.58±5.78 80.26±9.25 0.32±0.05 65.78±5.65

2.3 ACS组患者随访1年预后分析

ACS组患者1年随访期间出现9例支架血栓，发生率为8.57%，死亡15例，存活90例，随访1年生存率为85.71%。见图1。

2.4 ACS组不同预后患者的血清MMP-8/TIMP-1、LVEF比较

ACS组死亡和存活患者围手术期MMP-8/TIMP-1、LVEF比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。ACS组有无支架血栓患者围手术期MMP-8/TIMP-1、LVEF比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表 4）。

图1 ACS组患者的生存曲线

表3 ACS组死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比较 （±s）

表3 ACS组死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比较 （±s）

预后 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%术前死亡 15 0.47±0.06 38.25±6.16存活 90 0.45±0.03 43.28±6.58 t值 2.015 2.764 P值 0.043 0.017术后7 d死亡 15 0.43±0.05 49.25±8.22存活 90 0.36±0.04 59.72±6.52 t值 6.048 5.540 P值 0.000 0.000

表4 ACS组有无支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比较 （±s）

表4 ACS组有无支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比较 （±s）

支架血栓 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%术前有9 0.48±0.07 37.65±6.36无96 0.44±0.02 44.15±7.58 t值 4.070 2.479 P值 0.000 0.025术后7 d有9 0.44±0.06 49.11±7.22无96 0.35±0.03 60.52±9.85 t值 7.635 3.374 P值 0.000 0.000

2.5 ACS组患者MMP-8/TIMP-1与LVEF、支架血栓发生率及1年生存率的相关性

Spearman相关分析显示，ACS组患者血清MMP-8/TIMP-1与LVEF、1年生存率呈负相关（r=-0.882和 -0.845，P=0.006和 0.012），与支架血栓发生率呈正相关（r=0.856，P=0.008）。

2.6 ACS组患者MMP-8/TIMP-1水平预测其预后和支架血栓的价值分析

ROC曲线分析结果显示，ACS组患者MMP-8/TIMP-1水平预测其1年预后和支架血栓的准确性较高，其中术后7 d的准确性最高。见表5和图2、3。

表5 ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平预测其预后和支架血栓的价值

图2 ACS组患者血清MMP-8/TIMP-1水平预测其1年生存预后的ROC曲线

图3 ACS组患者血清MMP-8/TIMP-1水平预测其支架血栓的ROC曲线

3 讨论

冠心病是目前威胁人类健康和生命安全的重要疾病，ACS为冠心病严重类型，患者病情严重，预后情况差[7]。本研究结果显示，ACS患者往往术前LVEF＜45%，心功能低下，PCI术后支架血栓发生率较高（8.57%），且治疗1年后的病死率＞10%，这与MASAYUKI[8]和OZTURK[9]等的研究结果相差不大。近年来，随着生活方式、饮食结构的改变，以及人口老龄化的不断发展，ACS发病率不断增加，其治疗干预是目前临床医师关注的重点和难点。

ACS患者病情发生、发展常伴随着多个生物标志物的异常[10]。其中基质金属蛋白酶被证实与冠心病密切相关，其中MMP-8属间质胶原酶，与感染具有一定的相关性，平时储存在中性粒细胞中，在体内趋化因子刺激和炎症反应情况下可释放，造成其血液浓度明显升高[11-13]。因此，MMP-8可能通过参与炎症反应，影响冠状动脉综合征的发生、发展，用于其病情和预后评估。基质金属蛋白酶抑制剂可调节基质金属蛋白酶活性，且与基质金属蛋白酶的失衡、炎症反应等病理过程密切相关[14-16]。联合评估基质金属蛋白酶的抑制剂与基质金属蛋白酶平衡状况能更好地评估ACS等炎症疾病。目前该方面研究较少，仍需进一步研究证实。本研究检测ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值，结果显示，ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值明显高于健康人群，进一步证实基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶及两者的平衡状况可能与ACS相关。

而本研究中随访1年死亡患者围手术期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF降低，提示围手术期患者血清MMP-8/TIMP-1水平可能与心功能、1年生存预后相关；术后出现支架血栓患者围手术期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF则降低，提示围手术期患者血清MMP-8/TIMP-1水平亦可能与支架血栓相关。进一步行Spearman相关分析结果显示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平与LVEF、1年生存率呈负相关，与支架血栓发生率呈正相关，可用于病情评估和预后的早期预测。更进一步的ROC曲线分析结果显示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平预测其1年支架血栓发生状况和生存预后的准确性较高，其中术后7 d血清MMP-8/TIMP-1水平预测1年支架血栓发生状况和生存预后的准确性最高。对ACS患者基质金属蛋白酶抑制剂与基质金属蛋白酶平衡状况进行评估，有利于指导临床进行早期干预，以改善患者病情和预后，而通过开放维持基质金属蛋白酶抑制剂与基质金属蛋白酶平衡状况的药物应用于临床治疗可能为改善ACS病情和预后的有效途径之一。

综上所述，血清MMP-8/TIMP-1水平与ACS患者LVEF、支架血栓发生状况、1年生存预后密切相关，可用于病情和预后评估。