人免疫球蛋白对终末期肝病合并感染患者肝功能、免疫功能及凝血功能的干预作用

段红光 周爱静 程崇勇 高峰

近年来肝病在我国的发病率一直处于居高不下的状态，肝癌、肝硬化及肝炎等绝大多数的肝脏疾病均可导致肝脏出现不可逆性损伤，形成终末期肝病［1］。终末期肝病往往会导致患者免疫功能降低，产生并发症。感染现象在终末期肝病中的发生率较高，若救治不及时，可严重损伤患者的肝功能，甚至可导致死亡［2］。人免疫球蛋白具有多种生物学功能，若与抗生素合并使用可提高对某些细菌和病毒感染的疗效［3］。本研究以终末期肝病合并感染的患者作为研究对象，探究人免疫球蛋白对终末期肝病合并感染的治疗效果及对患者肝功能、免疫功能及凝血功能的影响，旨在为临床更好地治疗终末期肝病合并感染给予合理的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2016年3月至2018年3月收治的132例终末期肝病合并感染的患者为研究对象。本研究已得到医院伦理委员会的同意。随机选取66例患者为观察组，在常规治疗的基础上额外给予人免疫球蛋白，男性39例，女性27例，年龄45～69岁，平均（57.47±10.29）岁，其中腹腔感染患者41例、感染性休克3例、肺部感染7例、其它感染6例、2个部位以上的感染9例。观察组Child-Pugh评分＜10分的患者为35例，Child-Pugh评分介于10～15分之间的患者为31例。同期单纯给予常规治疗的66例患者为对照组，男性38例，女性28例，年龄44～69岁，平均（56.96±10.17）岁，其中腹腔感染患者39例、感染性休克2例、肺部感染9例、其它感染7例、2个部位以上的感染9例。对照组Child-Pugh评分＜10分的患者为34例，Child-Pugh评分介于10～15分之间的患者为32例。2组患者的一般资料及Child-Pugh评分均差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①选取对象均满足终末期肝病的诊断规范［4］；②入选对象均满足腹腔感染的诊断规范［5］；③患者知晓此次研究，并签属知情同意书。

排除标准：①患有心、肝、脑、肺疾病者；②对本研究所使用的药物发生过敏反应者；③患有精神性疾病者；④患有肿瘤者。

1.2 诊断标准

选取对象均经肝增强电子计算机断层扫描（contrast-enhanced computed tomography，CECT）等影像学检查、肝活检、内镜及实验室检查确诊，满足终末期肝病的诊断规范［4］，并按Child-Pugh评分法［5］，依据患者的肝性脑病程度、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、腹水、血清总胆红素（serum total biliru-bin，TBIL）5个指标的得分情况，将所选患者分为Child-pugh评分＜10分的患者、Child-pugh评分介于10～15分的患者。腹腔感染的诊断标准：腹胀、腹痛、发热畏寒、伴有少量腹水、中性粒细胞和白细胞数量增多；腹水、胸腔积液、尿、痰细菌培养结果呈阳性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

每日给予头孢噻肟钠（生产企业：山东海邦制药有限公司；批准文号：国药准字H20093075），1～2 g/次，3次/d，连续给药7 d。

1.3.2 观察组

在对照组治疗的基础上额外给予人免疫球蛋白（生产企业：广东双林生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20003025），静脉滴注，于治疗的前 3 d，每日使用量为 200～300 mg/kg。3～7 d 每日使用量为10 g。

1.4 观察指标和疗效评定

所有研究病例均在治疗前及治疗后清晨空腹采集静脉血1.8 mL。淋巴细胞亚群检测的样本为全血。将采集的血液样本放入离心机进行离心。最后分离出的血浆即为本研究检测PT的样本。将采集的血液样本于室温条件下放置半个小时，之后将样本放入离心机进行离心。最后分离出的血清即为本研究检测丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、TBIL、血浆总蛋白（plasma total protein，TP）的样本。采用Olympus AU-800型全自动分析仪测定ALT、AST、TBIL、TP。采用Sysmex CA-7000全自动血液凝固分析仪测定PT。采用BD公司FACScalibur流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞亚群并计算CD4+/CD8+。疗效评定［6］：①有效：体征、症状均有所好转，中性粒细胞和外周血白细胞数量已达正常值，腹水显著减少甚至消失。②无效：体征、症状没有得到有效控制，甚至加重。腹水量增加，中性粒细胞和外周血白细胞数量没有出现降低趋势。

1.5 统计学处理

所有数据均应用SPSS 17.0进行分析；计数指标以百分率表示，采用χ2检验；计量指标以（±s）表示，采用t检验；P＜0.05表明结果有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者的肝功能及凝血功能比较

2组患者治疗前ALT、AST、TBIL、PT、TP值差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2组的TP均明显高于治疗前（P＜0.05），且观察组明显高于对照组（P＜0.05）。治疗后2组的ALT、AST、TBIL及PT均明显低于治疗前（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后2组患者的肝功能及凝血功能情况比较（±s）Table 1 Comparison of liver function and coagulation function between 2 group before and after treatment（±s）

表1 治疗前后2组患者的肝功能及凝血功能情况比较（±s）Table 1 Comparison of liver function and coagulation function between 2 group before and after treatment（±s）

t1，P1表示治疗前“观察组vs对照组”；t2，P2表示治疗后“观察组 vs对照组”。

组别观察组（n=66）对照组（n=66）时间治疗前治疗后治疗前治疗后t1 P1 t2 P2 ALT（U/L）86.53±15.7191.42±17.5358.26±12.0519.32±4.5661.25±8.27 45.77±11.6346.81±13.2540.21±12.6214.93±3.2583.35±10.14 86.23±15.2891.76±20.3257.94±13.2619.54±6.4260.96±8.12 58.63±13.2660.51±16.4250.24±13.1610.17±2.4871.18±9.31 0.1470.3060.0680.0720.296 0.8740.5390.5230.5170.643 4.6723.8153.6372.9362.373 0.0260.0300.0330.0390.042 AST（U/L）TBIL（U/L）PT（s）TP（μmol/L）

2.2 治疗前后2组患者的免疫功能比较

治疗前 2 组的 CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞亚群及CD4+/CD8+差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2 组的 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+均明显高于治疗前（P＜0.05），且观察组明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后2组患者的免疫功能比较（±s）Table 2 Comparison of immune function between 2 group before and after treatment（±s）

表2 治疗前后2组患者的免疫功能比较（±s）Table 2 Comparison of immune function between 2 group before and after treatment（±s）

t1，P1表示治疗前“观察组 vs对照组”；t2，P2表示治疗后“观察组 vs对照组”。

组别观察组（n=66）对照组（n=66）时间治疗前治疗后治疗前治疗后t1 P1 t2 P2 CD3+(%)72.83±10.63 96.61±13.24 73.35±9.92 88.12±10.2941.28±6.4920.56±3.411.67±0.62 0.0690.0590.0660.065 0.5280.6290.5310.532 3.4624.0514.8584.963 0.0350.0270.0230.022 CD4+(%)32.45±5.92 53.46±7.25 33.08±8.94 CD8+(%)18.84±5.37 27.06±3.58 18.97±6.46 CD4+/CD8+1.36±0.99 1.88±0.76 1.45±1.08

2.3 治疗后2组患者的治疗有效率比较

治疗后观察组与对照组Child-pugh评分＜10分的患者治疗有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后观察组Child-pugh评分介于10～15分之间的患者的治疗有效率明显高于对照组Child-pugh评分介于10～15分之间的患者（P＜0.05），见表3。

表3 治疗后2组患者的治疗有效率比较Table 3 Comparison of clinical efficiency between 2 group after treatment

2.4 治疗后2组患者的并发症及二重感染情况比较

治疗期间观察组主要的并发症情况如下：上消化道出血共4例、肝性脑病共7例、肝肾综合征共5例、电解质紊乱共31例。对照组主要并发症情况如下：上消化道出血共7例、肝性脑病共18例、肝肾综合征共13例、电解质紊乱共37例。观察组肝性脑病及肝肾综合征的发生率分别为20%、14.29%，对照组肝性脑病及肝肾综合征的发生率分别为52.94%、38.24%，对照组明显高于观察组（χ2=6.936，P=0.000；χ2=7.24，P=0.000），其余并发症差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组共有3人发生二重感染，发生率为8.57%。对照组共有9人发生二重感染，发生率为26.47%。观察组二重感染发生率明显低于对照组（χ2=8.216，P=0.000）。

3 讨论

肝脏是人体内以代谢功能为主的一个器官，同时具有免疫及防御的功效，当肝脏受到损伤时会使体内的免疫功能发生异常，导致免疫力降低［7-8］。肝纤维化时体内生成大量的自由基和炎性因子，进而导致肝功能及凝血功能的改变［9-10］，故对终末期肝病并发感染的患者来说测定肝功能、免疫功能及凝血功能对于临床治疗该病具有实质性的指导意义。免疫球蛋白主要为IgG及其亚群分子，与此同时还含有人类淋巴细胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）、CD4、CD8分子［11］。目前，免疫球蛋白已广泛应用于感染性及自身免疫性疾病的治疗，其具备抗炎及免疫调控的效果［12］。其抗炎的机制为IgG中的Fc片段和淋巴细胞及吞噬细胞中的Fc受体相结合，生成抗炎因子。当肝脏受损后体内CD8+水平会升高，同时生成大量代谢产物，使损伤加重，最终形成终末期肝病［13］。人免疫球蛋白可以增加体内CD3+水平，维持CD4+与CD8+的动态平衡，并且纠正CD4+/CD8+，调节机体免疫功能，进而增加生长因子的分泌加速肝脏修复，提高肝功能。免疫功能的提高也可阻滞CD8+对肝脏的损伤，改善肝功能。治疗后观察组的肝功能优于治疗前及治疗后的对照组，即免疫球蛋白可以明显提高患者肝功能。

马春明等［14］以105例终末期肝病合并感染患者为研究对象，探讨抗生素联合免疫球蛋白及单独使用抗生素对患者PT及TBIL的影响，即患者入院7 d二种治疗方式均使TBIL及PT水平降低。凝血因子主要由肝脏合成，当肝功能受损时其不可正常的合成，故导致PT延长。本研究观察到经治疗后观察组PT及TBIL水平显著降低且趋于正常，即免疫球蛋白在进入机体后有效地改善由终末期肝病并发感染所带来的细胞调节紊乱症状，恢复凝血功能。

陈敏等［6］探讨对中晚期肝病并发感染的不同Child-Pugh评分的患者实施人免疫球蛋白联合抗菌药物治疗的临床效果，得出对Child-pugh评分介于10～15分之间的终末期肝病合并感染患者，早期联合应用免疫球蛋白治疗能提高抗感染的疗效，其结果与本研究相类似。即免疫球蛋白对于治疗Child-pugh评分介于10～15分之间的患者效果优于Child-pugh评分＜10分的患者，提示对于Child-pugh评分介于10～15分之间的患者早期联合免疫球蛋白治疗有潜在的有益效果。

钟国庆等［15］对比分析抗生素联合免疫球蛋白与单纯抗生素治疗对终末期肝病合并感染患者二重感染发生率的影响，得出抗生素联合免疫球蛋白的二重感染发生率低于单纯应用抗生素治疗，但并无明显差异。此结论与本研究不一致，可能的原因为上述研究样本量较小［15］。联合免疫球蛋白治疗相较于单一用药能明显的减少二重感染发生率，其主要的原因为免疫球蛋白可以为机体提供相应的抗体，针对性的作用于入侵的病原体，减少重感染的发生。即人免疫球蛋白具有良好的抗炎效果，能够阻止二重感染，提升患者的预后质量。

肝脏为机体的主要免疫及防御器官，当肝损伤时会导致机体的免疫调节功能紊乱，如中性粒细胞功能低下、补体缺失等。终末期肝病患者机体中库普弗细胞遭到破坏，吞噬功能降低，故不能及时f清除肠道细菌，导致来自门静脉中的内毒素无法经过有效的解毒而直接进入体循环，发生感染现象。内毒素可改变体内血液流变学及代谢，进而诱发多种并发症如肝性脑病及肝肾综合征等。免疫球蛋白可有效地调节终末期肝病合并感染患者的免疫功能。免疫功能的提高可增加库普弗细胞的吞噬功能，进而减少体内内毒素，最终减少肝性脑病及肝肾综合征等多种并发症的发生。

综上所述，对Child-pugh评分介于10～15分之间的终末期肝病合并感染患者早期使用人免疫球蛋白的抗感染疗效更佳。人免疫球蛋白能显著地改善终末期肝病的感染状态及患者的肝功能、免疫功能、凝血功能，并且减少治疗期间肝性脑病、肝肾综合征及二重感染的发生率，延缓了终末期肝病的进展。