他汀类药物对乙型肝炎肝硬化患者门静脉高压的临床疗效

徐湖波 雷珍 陈友平

乙型肝炎作为一种世界范围内流行的传染病，在其病情进展过程中，肝硬化引起的门静脉高压是常见的严重并发症。肝静脉压力梯度(hepatic venouspressure gradient ，HVPG)超过5 mmHg即可诊断为门静脉高压，门静脉高压进展过程中会出现腹水、食管胃底静脉曲张、上消化道出血等一系列并发症。HVPG在评估门静脉高压进展、食管胃底静脉曲张出血风险、指导肝硬化的诊治等方面具有重要作用，有效的降低HVPG可以明显的改善患者的预后[1]。Abraldes等[2]一项关于他汀类(Statins)药物对肝硬化门静脉高压患者的短期研究发现，他汀类药物的应用可以有效改善肝硬化患者的肝脏灌注，对该类患者的预后具有积极意义。但临床应用他汀类药物对乙型肝炎肝硬化患者门静脉高压的影响尚无报道。本研究对我院3年来共确诊的58例乙型肝炎肝硬化患者进行了临床应用他汀类药物与患者门静脉高压相关性研究，现将结果报告如下。

资料和方法

一、临床资料

选择2014年9月至2017年8月期间在我院消化内科及感染疾病科住院治疗的乙型病毒性肝炎患者共523例，根据《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》[3]中相关诊断标准，共入组乙型肝炎肝硬化患者58例。纳入标准：符合乙型肝炎肝硬化西医诊断标准，并签署知情同意书；年龄18～70岁；入组前3个月内腹部彩色多普勒超声诊断肝硬化合并门静脉高压，上消化道内镜检查诊断胃底食管静脉曲张。排除标准：年龄<18岁或>70岁；妊娠或者哺乳期妇女；有严重心血管系统、内分泌系统、造血系统疾病，精神类疾病患者；肝癌或其他恶性肿瘤患者；转氨酶水平>3倍正常上限的患者；既往(入组前半年内)曾口服或正在口服他汀类药物患者；门静脉血栓患者；对造影剂过敏患者；已知对他汀类药物过敏患者。分组方法：对所有符合入组标准并签署同意书的患者采用动态随机偏币法分为两组：辛伐他汀组及安慰剂组。

二、研究方法

对所有入组(包括辛伐他汀组及安慰剂组)患者入组当日进行病史采集、肝功能分级(Child-Pugh分级)；血生化、血常规、凝血指标检验；入组当日安排患者依照Bosch流程，于我院介入血管外科进行DSA下HVPG测量；双盲原则下，患者入组当日接受辛伐他汀(口服，20 mg/d)或安慰剂药物(与实验组相同药物包装、外观)治疗。自入组日开始对患者进行6个月随访，分别于1个月、3个月和6个月对患者进行临床评估和血生化、血常规、凝血指标复查；治疗6个月后评估患者HVPG水平。如患者出现严重药物不良反应、转氨酶水平增加到正常水平上限3倍以上，立即停止药物或安慰剂并收入院进行对症治疗。计算所有数据的绝对值及百分比变化，并与基线值进行比较。

三、相关定义及标准

乙型病毒性肝炎患者符合《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》[3]中相关诊断标准。肝硬化诊断标准：在慢性肝病基础上出现肝功能减损和门静脉高压的表现(腹水、脾大、胃底食管静脉曲张)等，结合腹部彩超、CT影像学、电子胃镜检查，或者肝硬化穿刺病理活检诊断为肝硬化。肝性脑病诊断参照《中国肝性脑病诊治共识意见》[4]。HVPG测量参照Bosch流程[5]。测量肝静脉楔入压(Wedged Hepatic Venous Pressure，WHVP)与肝静脉游离压(Free Hepatic Venous Pressure，FHVP)之差，反复测量三次，以三次计算数据平均值为HVPG。

四、统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以百分率表示，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、乙型肝炎肝硬化患者基线资料比较

符合入组标准患者共计58例，其中辛伐他汀组27例，男性16例，女性11例，平均年龄(56.2±7.9)岁；安慰剂组31例，男性17例，女性14例，平均年龄(57.1±9.3)岁。两组具有可比性，见表1。本研究随访期间，入组患者无新发肝癌、转氨酶水平>3倍正常上限等情况。

二、血生化指标

患者自入组日开始对患者进行6个月随访，分别于1个月、3个月和6个月对患者进行临床评估和血生化、血常规、凝血指标复查。辛伐他汀组患者1个月、3个月和6个月时复查血胆固醇水平、血甘油三酯水平较入组时基线均明显降低且差异具有统计学意义(P<0.05)；辛伐他汀组患者1个月、3个月和6个月血胆固醇水平、血甘油三酯水平较同时间安慰剂组患者血胆固醇水平、血甘油三酯水平均明显降低且差异具有统计学意义(P<0.05)。辛伐他汀组患者1个月、3个月和6个月血胆固醇水平、血甘油三酯水平差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者随访期间血生化、血常规、凝血等指标除检出血胆固醇、血甘油三酯差异外，较入组时基础数据均无明显差异(P>0.05)，且组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 入组患者一般资料比较

三、肝脏血流动力学

安慰剂组患者在6个月时复查HVPG较入组时轻度升高(13.7±3.3) mmHg对(13.8±3.0) mmHg，但差异无统计学意义(P=0.214)；辛伐他汀组患者6个月时复查HVPG较入组时显著降低(13.9±3.3) mmHg对(13.6±2.9) mmHg，差异具有统计学意义(P=0.003)。辛伐他汀组患者6个月时复查HVPG较安慰剂组患者在6个月时复查HVPG降低，且差异具有统计学意义(P=0.02)。

四、药物安全性分析

在6个月随访期间，两组患者均未出现转氨酶水平明显升高到正常上限3倍以上的情况，两组患者血常规、凝血情况均未出现较大波动。临床随访中，两组患者均未出现药物不良反应，随访依从性良好。

讨 论

门静脉高压目前只有少数药物能有效降低门静脉高压。他汀类药物，即甲戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA ，HMG-CoA)还原抑制剂，因其优异的降血脂、抗动脉粥样硬化作用，在血管类疾病预防、治疗中均具有广泛的应用[6]。同时有研究指出，应用他汀类药物的病毒性肝炎患者肝癌的发生风险降低了37%[7]。这或许与他汀类药物的抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管新生、免疫调节和诱导细胞凋亡等作用相关[8]。

本研究发现，辛伐他汀组患者每天摄入辛伐他汀20 mg持续6个月后，较入组时HVPG显著降低，且较安慰剂组患者HVPG也显著降低。在随访过程中，并没有观察到辛伐他汀引起的副作用。与常用舒张血管的药物相比，他汀类药物既可以通过作用于功能不全的肝脏内皮细胞增加局部一氧化氮水平来改善患者肝脏血流情况[9]。同时也可以通过激活NO/蛋白激酶通路来抑制减缓肝硬化的发展[10]。除通过一氧化氮途径外，他汀类药物还能会通过上调肝内皮KLF2因子(Kruppel-like factor 2)转录水平来抑制肝内星形细胞，进而达到改善肝脏内环境的作用[11]。他汀类药物作为一种选择性舒张肝脏血管的药物，在其应用过程中，全身动脉压及血管阻力并无明显变化[9]。他汀类药物与传统舒张血管治疗药物相比具有不同的机制，这使得他汀类药物可以成为现有治疗方案的有效补充。

本研究也证实了他汀类药物在乙型肝炎肝硬化疾病治疗过程中的安全性[12]。接受辛伐他汀治疗的患者较安慰剂组患者并未出现转氨酶水平的明显升高，证明他汀类药物对肝硬化患者的肝毒性并不比一般人群高，也证实了在肝硬化疾病治疗中他汀类药物使用的安全性。尽管本研究随访时间仅为6个月，但观测的数据已证明他汀类药物对肝硬化患者门静脉高压具有显著的降低作用，长期规律应用他汀类药物对乙型肝炎肝硬化患者门静脉高压及并发症的发生、发展及转归具有重要的积极作用，对临床治疗有重要的指导意义。

表2 辛伐他汀组与安慰剂组临床资料比较

注：*较入组时基线差异具有统计学意义(P<0.05)；†较安慰剂组差异具有统计学意义(P<0.05)