复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗高脂血症的Meta分析

2019-01-22 10:24，，，，，

中西医结合心脑血管病杂志 2018年24期

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流行病学研究表明，不同地区人群血脂异常成分差异较大，各地区分布不均衡，但差异性缩小；不同地区人群血脂异常患病率不同，但总体患病率较高；高脂血症是导致动脉粥样硬化发生心脑血管事件的主要因素之一，因此，有效防治血脂异常是预防心脑血管疾病的重要途径[1]。基于复方丹参滴丸在临床上取得的显著疗效，且有研究表明其有效成分含有水溶性丹参素，丹参素通过促进转硫途径降低同型半胱氨酸水平，维持氧化还原平衡，减少高脂血症风险[2]。故将复方丹参滴丸与他汀类联合使用降低高脂血症病人血脂水平是否具有独特优势，仍需大规模随机对照试验(RCT)支持。本研究对复方丹参滴丸联合他汀类治疗高脂血症的疗效进行Meta分析，以期为临床治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT，语言类型为中文、英文。

1.1.2 研究对象纳入确诊的原发高脂血症病人，符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[3]诊断标准。

1.1.3 排除标准动物实验，综述，重复发表，非随机对照试验，试验组和对照组均含有除复方丹参滴丸及他汀类以外的药物。所有病人均排除肾上腺皮质功能亢进、肾病综合征、库欣综合征、甲状腺功能减退症、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤及由药物所致的高脂血症。

1.1.4 干预措施试验组采用复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗，对照组采用他汀类药物，治疗时间不小于4周。

1.1.5 结局指标治疗结束后血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)变化及不良反应。

1.2 文献检索计算机全面检索PubMed、EmBase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方、维普(VIP)等数据库，检索时间为建库至2017年5月14日。中文检索词为复方丹参滴丸、高脂血症、高血脂、血脂、血脂异常。英文检索词为Compound Salvia droplet pill、hyperlipemia、hyperlipidemia、lipidemia、dyslipidemia(主题词与自由词结合检索)。上述数据库检索内容均包括学位论文及会议论文等。

1.3 资料提取由两名评价员独立提取和评价资料，筛选符合要求的文献，包括一般资料(研究对象性别、年龄、样本量)、干预措施(试验组与对照组给药种类、剂量、频率、疗程)及结局指标等。如遇意见不一致时通过讨论或由第三方权威研究人员解决。

1.4 质量评价使用Cochrane评价手册Handbook5.1.0中的“偏倚风险评估”系统进行评价，主要项目包括7个：随机分配方法；分配方案隐藏；对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；对研究结果测量者采用盲法；结果数据完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。若所纳入文献7条质量评价标准均完全满足，则研究存在偏倚的可能性最小(A级)；若其中一条或几条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在偏倚的可能性中等(B级)；若一条或几条质量评价标准完全不满足，则该研究存在偏倚可能性较高(C级)。

1.5 统计学处理采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行数据分析，计量资料与二分类变量分别采用加权均方差(weighted mean difference，WMD)和比值比(odds ratio，OR)，以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。采用χ2检验分析其异质性，当P>0.1，I2≤50%时，认为各研究间异质性可接受，采用固定效应模型分析；当P<0.1，I2≥50%时，认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，并分析异质性来源，绘制漏斗图(funnel plot)分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索情况共检索到1 358篇文献，查重后排除715篇文献，剩余643篇经阅读标题和摘要后排除578篇，仔细阅读全文后，再次排除不符合纳入标准文献54篇，最终纳入11篇文献[4-14]，共1 022例病人。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征纳入11项研究中，2项研究[5，10]未详细报告男女病人例数，其余各项研究均详细描述基线资料，具有可比性。3项研究[4-6]对照组服用阿托伐他汀钙片治疗，剂量为10 mg，每晚睡前口服，5项研究[7-11]对照组服用辛伐他汀治疗，剂量为10 mg～20 mg，每晚睡前口服，1项研究[12]对照组服用瑞舒伐他汀治疗，剂量为10 mg，每晚睡前口服，2项研究[13-14]对照组服用洛伐他汀治疗，剂量为20 mg～40 mg，每晚睡前口服；试验组在对照组基础上加服复方丹参滴丸10粒，每日3次。5项研究[5，7，9-10，14]疗程为8周，4项研究[4，8，11，13]疗程为12周，1项研究[6]疗程为20周，1项研究[12]疗程为3个月。结局指标方面，全部研究均测定TC，9项研究[4-11，14]测定TG，8项研究[4-10，14]测定HDL-C，9项研究[4，6-10，12-14]测定LDL-C。详见表1。

2.3 纳入研究的质量评价纳入的11项研究仅3项研究[6，8，11]报道使用随机数字表进行随机分组，1项研究[4]以入院先后顺序进行分组，其余7项提及随机二字但未告知具体随机方法，所有研究均未说明是否采用分配方案隐藏或盲法；由于未获知每个研究的研究方案，故不清楚是否存在选择性报告偏倚。根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具(Version 5.3.0)”对纳入的研究进行方法学质量评价得出的结果，均为中低质量(B级或者C级)的RCT。详见图2。

2.4 疗效结果分析

2.4.1 对TC的影响纳入的11项研究均观察复方丹参滴丸联合他汀类药物对TC影响，各研究之间异质性较大(I2=93%)，故采用随机效应模型分析。结果表明：治疗后试验组与对照组TC比较，差异有统计学意义[WMD=-0.55，95%CI(-0.82，-0.29)，P<0.000 1]。详见图3。

2.4.2 对TG的影响有9项研究观察复方丹参滴丸联合他汀类药物对TG的影响，各研究之间异质性较大(I2=95%)，故采用随机效应模型分析。结果表明：治疗后试验组与对照组TG比较，差异有统计学意义[WMD=-0.39，95%CI(-0.59，-0.20)，P<0.000 1]。详见图4。

2.4.3 对LDL-C的影响有9项研究观察复方丹参滴丸联合他汀类药物对LDL-C的影响，各研究之间异质性较大(I2=87%)，故采用随机效应模型分析。结果表明：治疗后试验组与对照组LDL-C比较，差异有统计学意义[WMD=-0.66，95%CI(-0.90，-0.41)，P<0.000 01]。详见图5。

2.4.4 对HDL-C的影响有8项研究观察复方丹参滴丸联合他汀类药物对HDL-C的影响，各研究之间异质性较大(I2=66%)，故采用随机效应模型分析。结果表明：治疗后试验组与对照组HDL-C比较，差异有统计学意义[WMD=0.24，95%CI(0.16，0.32)，P<0.000 01]。详见图6。

2.5 发表偏倚分析通过漏斗图分别对各项指标进行分析，结果表明各项指标均存在一定的发表偏倚。详见图7～图10。

2.6 安全性评价 11项研究中有8项研究[4-7，9-10，13-14]报告不良反应，各项研究不良反应共23例。试验组9例，其中轻度胃肠道反应6例，失眠2例，血清丙氨酸氨基转移酶轻度升高1例，均可耐受，无需停药；对照组14例，其中轻度胃肠道反应5例，肝转氨酶轻度升高5例，肌痛4例。提示试验组安全性较好。

3 讨论

有研究表明，2015年—2030年使用他汀类治疗高脂血症病人将避免1 050万心脏病发作和350万冠心病死亡[15]。但各类他汀类药物降低血脂的有效性不同，大量文献报道服用他汀类药物者出现各种不良反应，可能与服用他汀类药物直接相关[16]。传统中医药联合他汀类药物治疗高脂血症在临床上取得的显著效果，且临床上不同类型调脂药物联合使用治疗高脂血症已成为一种趋势。

复方丹参滴丸的有效成分含有水溶性丹参素，陈娟等[17]研究表明，丹参素能降低TC、LDL-C水平，通过抑制脂肪酸合成酶和3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的表达减少脂肪酸和内源性胆固醇的合成。他汀类药物是羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制肝脏HMG-CoA还原酶和胆固醇合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白的水平。复方丹参滴丸与他汀类药物合用，可进一步降低病人血脂水平，且在一定程度上减少他汀类药物的不良反应，但目前缺少该方面的循证医学证据。因此，本研究对复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗高脂血症的疗效进行Meta分析，结果表明，相较于单用他汀类药物，复方丹参滴丸联合他汀药物类可明显降低高脂血症病人血清TC、TG、LDL-C水平，同时升高HDL-C，且安全性较好。复方丹参滴丸与他汀类药物通过不同途径降低血脂，合用效果显著。

由于本次Meta分析所纳入文献的质量较低，随机方法不明确，且例数较少，故存在各种偏倚可能性较大。此外，研究之间异质性较大，可能与他汀类药物类型、剂量、疗程长短等有关。因此，仍需开展更多设计严谨的大样本、多中心、双盲且长期随访的随机对照试验提供高水平的证据。