化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）

上海市抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会

恶性肿瘤患者出现脑转移、并发肠梗阻和水电解质紊乱，或给予手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等抗肿瘤治疗以及癌痛药物控制过程中都可能引发肿瘤患者的恶心呕吐。其中，化疗所致恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是最常见的化疗不良反应，易造成代谢紊乱、营养失调及体重减轻，对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，更是患者畏惧化疗、生活质量下降和依从性下降的重要原因之一。

虽然相关指南已发布多年，但国内外临床实践对于指南的遵循仍然不尽人意。有研究显示，临床实践中通常单用5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonist，5-HT3RA）预防高度致吐性化疗方案（high emetic chemotherapy，HEC）或中度致吐性化疗方案（moderate emetic chemotherapy，MEC）所致CINV，采用三联疗法者仅为2.8%～20.1%［1］。在欧美开展的前瞻性、多中心、观察性研究中发现，接受HEC/MEC者，第1个周期急性期、延迟期和全程遵照指南预防用药的比例仅分别为55%、46%和29%，与指南相悖的主要原因是未使用NK-1受体拮抗剂（NK-1 receptor antagonist，NK-1 RA）和糖皮质激 素［2］，甚至有研究显示，在延迟期未依从指南用药者高达89%［3］。遵照指南进行CINV预防可以为患者带来明显的临床获益。美国的一项观察性研究显示，按指南推荐方案进行预防者，呕吐完全控制率达53.4%，明显高于未按照指南进行预防者（53.4% vs 43.8%，P＜0.010；OR=1.31，P=0.037），这一现象在接受HEC者中更为明显（49.2% vs 37.8%，P=0.024）。海军军医大学附属长海医院2016—2017年回顾性研究显示，CINV预防已经深入人心，预防止吐用药率达100%，但单日和多日HEC方案化疗的止吐药物使用指南符合率分别为15.79%和22.29%，仍有提高空间［4］。目前，上海乃至全国范围临床实践中CINV的发生和处理现状缺乏翔实数据，但预计并不比欧美更好，CINV的规范化诊疗还有很长的路要走。

为进一步在上海地区积极、合理、规范地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，保障患者的治疗强度和医疗安全，在参考美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、癌症支持疗法多国学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）/欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（Committee of Rehabilitation and Palliative Care，CRPC）和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会（Anti Tumor Drugs Safty Management Committee，ASMC）颁布的指南和最新文献的基础上，广泛征求一线肿瘤治疗工作者的意见，结合上海市抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会专家的实际临床经验，形成本次《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）》。

1 CINV的概念及分类

CINV是指由化疗药物引起或与化疗药物相关的恶心［以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态］和呕吐（胃内容物经口吐出的一种反射动作）。按照发生时间，CINV通常可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型。急性恶心呕吐一般发生在给药后数分钟至数小时，并在给药后5～6 h达高峰，但多在24 h内缓解。延迟性恶心呕吐多在化疗24 h之后发生，常见于顺铂、卡铂及环磷酰胺等化疗时，可持续数天，一般认为2～5 d。预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐。爆发性呕吐是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。难治性呕吐是指以往的化疗周期中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐（需除外预期性呕吐）。

在使用致恶心呕吐化疗（nauseogenic and emetogenic chemotherapy，NEC）时，CINV是一种常见且令人畏惧的伴随症状，它是导致患者化疗依从性下降的主要原因，CINV严重影响患者的生活质量及化疗的实施和疗效，若控制不佳，对临床工作和患者治疗均会带来严重影响。

2 CINV的全程管理

2.1 致恶心呕吐化疗的疗前管理（pre-NEC management）

临床医师在为患者制定化疗方案后，可根据静脉或口服化疗方案致吐风险等级（表1），适当参考患者高危风险因素和既往CINV的发生情况，为患者制定预防性止吐方案。CINV的疗前管理主要体现在急性恶心呕吐和延迟性恶心呕吐的预防上。

表 1 常用化疗药物的致吐风险分级

临床问题1：目前用于疗前评估的化疗药物致吐风险分级是否合理？

专家共识1：化疗方案的致吐风险分级将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微4个致吐风险等级，是指在不予以预防处理时单用该化疗药物发生急性恶心呕吐的概率，＞90%为高度致吐风险等级，30%～90%为中度致吐风险等级，10%～30%为低度致吐风险等级，＜10%为轻微致吐风险等级［5］。共识专家组认为：该分级在临床实践中非常实用，可以为临床医师制定单药和联合化疗的止吐方案提供合理信息；但专家组也认为：联合化疗时，临床常规按照联合方案中单药最高致吐风险来做预防推荐和处理可能存在一定缺陷，特别是多种非高度致吐风险药物联用时；此外，该分级仅考虑了药物的客观致吐性，未合并考虑患者其他恶心呕吐的高危因素，也无法体现患者恶心呕吐主观感觉的严重程度。

临床问题2：高度致吐风险静脉化疗药物的推荐预防方案是什么？

有研究显示［6］，不含有NK-1 RA的三联方案，即奥氮平联合地塞米松和5-HT3RA在预防高度致吐风险化疗方案所致的急性和延迟性CINV方面，与经典的三联方案（NK-1 RA、地塞米松和5-HT3RA）的有效率相似，因此，专家组同意2018年NCCN指南的修改，即对HEC方案引起CINV的预防，增加奥氮平联合地塞米松和5-HT3RA三联治疗的选项；同时也推荐在经典三联方案基础上，再添加奥氮平预防急性CINV，之后用阿瑞匹坦、地塞米松联合奥氮平预防延迟性CINV。

上海一项多中心研究显示［7］，在既往接受AC或含有顺铂方案并出现延迟性呕吐的乳腺癌患者中，继续使用之前相同的化疗方案时，在标准三联止吐方案的基础上加用米氮平后，第1个周期延迟性和总体CR率显著提高（78.3% vs 49.0%，P=0.003；58.7% vs 34.7%，P=0.019），第3个周期延迟性CR率结果类似（88.2% vs 55.0%，P=0.010），提示米氮平联合阿瑞匹坦、5-HT3RA和地塞米松可显著改善HEC诱导的延迟性CINV。此外，国内还有一项Ⅲ期研究显 示［8］，沙利度胺（100 mg，每天2次，第1～5天）联合帕洛诺司琼和地塞米松可以预防既往未使用过化疗患者的延迟性CINV，与帕洛诺司琼和地塞米松相比，添加沙利度胺的三联方案延迟性和总体CR率高（76.9% vs 61.7%，P＜0.001； 66.1% vs 53.3% ，P＜0.001），在无恶心率和厌食方面也有优势。

专家共识2.1：对于高度致吐风险的静脉化疗方案，急性CINV首先推荐给予5-HT3RA+DXM+NK-1 RA±劳拉西泮进行预防性止吐。备选方案有：5-HT3RA+DXM+NK-1 RA+奥氮平、5-HT3RA+DXM+奥氮平（表2，附录Ⅰ）。

表 2 静脉化疗所致各种致吐风险的预防推荐▲

专家共识2.2：对于高度致吐风险的静脉化疗方案，延迟性CINV首先推荐给予DXM+NK-1 RA±劳拉西泮，亦可选择DXM+NK-1 RA+奥氮平（或米氮平）、DXM+沙利度胺进行预防性止吐（表2、附录Ⅰ）。

临床问题3：中度致吐风险静脉化疗药物的推荐预防方案是什么？

专家共识3.1：对于中度致吐风险的静脉化疗方案，急性CINV首先推荐给予5-HT3RA+DXM±NK-1 RA±劳拉西泮进行预防性止吐（表2，附录Ⅰ）。

专家共识3.2：对于中度致吐风险的静脉化疗方案，延迟性CINV首先推荐给予5-HT3RA＋DXM±NK-1 RA±劳拉西泮进行预防性止吐，如第1天给过NK-1 RA，亦可选择NK-1 RA±DXM±劳拉西泮进行预防性止吐（表2，附录Ⅰ）。

临床问题4：低度致吐风险静脉化疗药物的推荐预防方案是什么？

专家共识4.1：对于低度致吐风险的静脉化疗方案，急性CINV可选用5-HT3RA、DXM、甲氧氯普胺、异丙嗪、丙氯拉嗪之一±劳拉西泮进行预防性止吐（表2，附录Ⅰ）。

专家共识4.2：对于低度致吐风险的静脉化疗方案，多数专家认为延迟性CINV无需常规预防（表2）。

临床问题5：轻微致吐风险静脉化疗药物的推荐预防方案是什么？

专家共识5：对于轻微致吐风险的静脉化疗方案，急性和延迟性CINV均无需常规预防 （表2）。

临床问题6：口服化疗药物也具有各种致吐风险，推荐预防方案是什么？

专家共识6.1：对于中-高度致吐风险的口服化疗方案，急性CINV推荐给予5-HT3RA±劳拉西泮进行预防性止吐，其中的5-HT3RA推荐给予口服剂型，以增加患者给药的便利性和舒适性；延迟性CINV无需常规预防（表3，附录Ⅰ）。

专家共识6.2：轻微-低度致吐风险的口服化疗方案，急性和延迟性CINV均无需常规预防（表3）。

wmax denotes the size of the region where the boundary between the doped and undoped zones is moved back and forth under the effect of a periodic bias signal. The two basic expressions for this model are:

表 3 口服化疗所致各种致吐风险的预防推荐

临床问题7：对于接受多日化疗方案的患者，推荐预防方案是什么？

专家共识7：对于多日化疗患者，化疗的每日均具有急性期和延迟期CINV风险，尤其在首日化疗后至末剂化疗，急性期和延迟期CINV重叠，所以很难给出一个特定的止吐方案。对于高度及中度致吐风险的多日化疗方案，推荐5-HT3RA+DXM+NK-1 RA±劳拉西泮作为预防CINV的标准治疗，同时推荐连续使用至化疗结束后再持续2～3 d。

临床问题8：充分的疗前管理需要注意哪些恶心呕吐的高危因素？

专家共识8：化疗药物、方案和患者自身状况均可影响CINV的发生。年龄（小于50岁）、女性、既往恶心呕吐史、焦虑、疲乏、晕车、生活质量低下和低酒精摄入史等因素均可增加CINV的发生概率。其中既往化疗过程中恶心呕吐的控制是特别重要的因素，可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。与老年患者相比，年轻患者（小于50岁）发生恶心和呕吐的频率较高，呕吐更难控制。有长期和大量酒精摄入（每天100 g酒精）的患者，呕吐控制较为有效。女性与男性相比，恶心呕吐的发生风险更高。在以上多种相关因素中，性别、年龄、低酒精摄入和晕车是急性CINV的相关因素［9］，化疗类型、年龄较轻及女性是发生CINV的独立风险因素。伴有4～6种高危因素的患者即使在预防性止吐方案的前提下，仍有76%的患者发生CINV，显著高于不伴有任何高危因素的患者（仅为20%）。在使用中高致吐风险化疗方案且已行预防性止吐的人群中，可收集性别、年龄、饮酒史、孕吐史、前庭功能障碍、体表面积、化疗致吐风险及止吐方案等信息，尝试利用已有部分国内数据支持的列线图（图1）来个体化预测患者CINV的发生 概率［10］。

临床问题9：临床医师在疗前与患者沟通恶心呕吐问题时需要包括哪些内容？

图 1 数据列线图

专家共识 9：① 疗前建议收集和评估患者恶心呕吐高危因素、拟施行化疗方案致吐风险、既往和现存疾病情况（包括存在部分或完全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱及尿毒症等）。目前根据以上收集信息制定止吐方案暂无统一标准，但建议具有高危因素和伴随疾病的患者要比不具有的患者止吐方案适当强化。 ② 疗前建议责任医师和患者就以下内容进行谈话：5-HT3RA、DXM、NK-1 RA、劳拉西泮、奥氮平（或米氮平）、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪（或异丙嗪）、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂等是预防CINV的有效药物，医师会根据患者的高危因素、化疗方案致吐风险以及患者既往和现存疾病情况制定个体化的止吐方案；使用标准的止吐方案会使CINV的发生率大幅下降，但仍有部分患者需要解救治疗；止吐方案本身也有不良反应，常见的包括便秘、嗜睡、头晕/头痛、腹泻及失眠等，经对症处理后多可缓解。

2.2 致恶心呕吐化疗的疗中管理（inter-NEC management ）

临床问题10：对于已经进行了预防处理但疗中仍出现的呕吐推荐如何处理？

专家共识10：推荐立即重新审视该次的止吐方案，并重新评估药物致吐风险、疾病状态、并发症和治疗，注意各种非化疗相关性致吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他合并症。除对部分非化疗相关性致吐原因进行对因干预外，首先考虑临时增加一种不同类型的止吐药物，少量研究提示调整5-HT3RA的给药强度和频率或换用另一种5-HT3RA进行解救亦有可能有效。临床上，除5-HT3RA外，建议解救用选备药物/治疗包括异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、奥氮平、劳拉西泮、氟哌啶醇、屈大麻酚、大麻隆、东莨菪碱、奥美拉唑及针灸等。多数正在呕吐的患者口服给药难以实现，可以经直肠、局部、皮下或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗，同时可以选择不同的方案或不同的途径。当爆发性呕吐控制后，建议持续给药巩固一段时间，而非按需给药；当不能控制时，建议再次评估，并重新开始前述步骤，直至爆发性呕吐得到持续控制。治疗爆发性CINV远比预防CINV困难，更体现了充分疗前管理的重要性。

临床问题11：在疗中如何针对患者出现的止吐药物不良反应进行处理？

专家共识11：使用止吐药物存在着一定的不良反应。接受5-HT3RA的患者最常见的不良反应是便秘和头晕，第一代的5-HT3RA还需要特别关注心电图QTc延长的问题［12］。NK1 RA的常见不良反应包括疲乏、无力和嗳气［13］。服用奥氮平的患者易出现嗜睡、体位性低血压和便秘［14］。以上不良反应，除需疗前宣教外，疗中也要加强与患者的沟通，特别是出现后推荐给予及时的心理疏导和对症处理。总体而言，止吐药物不良反应多数轻微且可控，如症状严重，除加强对症处理外，下周期化疗时需对预防性止吐药物进行 调整。

2.3 致恶心呕吐化疗的疗后管理(post-NEC management）

研究显示，第1个周期经止吐治疗完全缓解的患者在后续的治疗过程中更不易出现恶心呕吐［15］。因此临床医生应以患者为中心，立足于循证医学，根据第1个疗程化疗后患者出现CINV的情况，进行综合评估指导后续止吐方案的制定。在根据第1个疗程化疗后患者出现CINV的情况调整后续止吐方案前，临床医师需要如实记录患者在第1个疗程进行预防性止吐治疗后的治疗效果，包括出现恶心呕吐的分级，是否达到完全缓解、完全防护、全面控制，是否需要解救治疗。由于恶心呕吐的主观性很强，为减少对患者CINV情况的低估，也可以采用患者自陈式CINV评估工具，如采用视觉模拟评分量表（visual analogue scale，VAS）的MASCC止吐评价工具（MAT），具体可参见附录Ⅱ。

疗后管理中使用的恶心呕吐分级有多种标准，如世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、欧洲临床学术会议标准和NCI-CTCAE标准。临床上最常用的是NCICTCAE 4.03版标准，恶心定义为以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态，1级：食欲下降，不伴进食习惯改变；2级：经口摄食减少不伴有明显的体质量下降，脱水或营养不良；3级：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院。呕吐定义为胃内容物经口吐出的一种反射动作，1级：24 h内1～2次，间隔5 min；2级：24 h内3～5次，间隔5 min；3级：24 h内发作≥6次，间隔5 min；4级：危及生命，需要紧急治疗。完全缓解（complete response）是指化疗后0～120 h内无呕吐、无解救性止吐治疗。完全防护（overall complete protection）是指化疗后0～120 h内无呕吐、无解救性止吐治疗，可有轻微恶心（VAS≤25 mm）。全面控制（overall total control）是指化疗后0～120 h内无呕吐、无解救性止吐治疗、无恶心（VAS≤5 mm）。解救治疗（rescue therapy）是指除外化疗前给与的预防性止吐药物外，仍需要其他止吐药物对已经出现的恶心和呕吐进行的治疗。

临床问题12：如何根据前1个疗程的止吐药物使用情况及恶心呕吐的经历制定下1个周期的止吐方案？

专家共识12：目前，共识专家组认为，根据前1个疗程止吐治疗的效果如何调整下1个周期止吐方案尚无统一推荐。但前1个疗程出现过爆发性呕吐的患者，推荐下1个周期采用更高级别止吐方案或依据爆发性呕吐有效控制药物调整下1个周期止吐方案。

可以尝试Dranitsaris评分系统，即基于患者特征，如年龄、心理预期、睡眠时间、既往孕吐、是否接受蒽环或铂类药物、是否在家服用止吐药，以及既往是否出现过CINV和化疗程数等进行评分，≥16分的患者在下一次化疗时≥2级CINV发生率可达60%以上［16］。该评分系统有87.4%的灵敏度，虽然特异度仅为38.4%，但使用该CINV风险评分算法（表4）及在线工具（http://www.riskcinv.org/），仍可有效针对每例患者的治疗方案及个体情况，更准确便捷、更个体化的预测其CINV发生风险，从而优化患者的CINV管理和后续疗程调整用药（图2）。

表 4 Dranitsaris评分系统的风险评分算法

图 2 基于Dranitsaris评分系统调整CINV用药

临床问题13：因为既往CINV反应而后续发生预期性恶心呕吐时，如何干预？

专家共识13：预期性恶心呕吐的发生多数是因为上一个疗程发生了CINV的不良体验。对于发生预期性恶心呕吐的患者，可以为其提供更多关于CINV的知识，使其全面了解治疗过程中可能发生的情况及相应可以给予的措施。对于过分焦虑的患者，可以在给药前一晚给予抗焦虑药物。

3 CINV全程管理的规范化

CINV的疗前、疗中、疗后全程管理可有效减少和控制患者CINV的发生，规范化流程见附录Ⅲ。在CINV全程管理中，多次随访、完整记录、动态评估的制度建立非常重要，目前对离院状态的患者上海地区以电话和微信随访为主，今后可尝试使用界面友好的APP建立患者个体和群体的随访档案并定期总结，有利于动态调整上海地区乃至全国CINV全程管理的策略。CINV随访时间推荐从化疗开始至化疗后第5天，随访内容推荐包括恶心呕吐频次和程度、体力状况、服药情况。

CINV全程管理的规范化可考虑纳入上海市化疗质控中心的督查范围，并通过试点无呕病房的建立、发牌和定期复核促进规范化的进程（附录Ⅲ）。

4 总结

《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）》是在国际、国内循证医学的基础上，纳入上海医院的临床研究和临床调查数据，结合上海地区临床一线医师的工作经验和共识专家组的投票结果（附录Ⅳ）而形成的，对临床实践有着积极的指导意义。现阶段有必要加强在上海地区乃至全国的共识推广，促进CINV全程管理的理念，全程控制化疗相关恶心呕吐的发生，改善患者在治疗期间的生活质量。