脂肪因子Chemerin在产科高危妊娠疾病中的研究进展

云翠兰 刘惠琴 张志杰 张越美

1.包头医学院·中心临床医学院(014040)；2.内蒙古自治区包头市中心医院

产科高危妊娠是指妊娠期间的产妇合并有某些并发症和(或)其他致病的因素，从而对孕产妇及婴儿的健康状况产生影响的一种病理情况。国内外报道高危妊娠发生率为19%～50%。随着高龄孕产妇增多，产科高危妊娠的诊治越来越受到关注。研究发现，脂肪因子Chemerin参与产科多种高危妊娠疾病的发生、发展，现就此做一综述。

1 概述

脂肪组织不仅是三酰甘油的储存库，而且是主要的内分泌器官。脂肪细胞合成并分泌一系列称为脂肪因子的生物活性分子。人Chemerin基因定位在人体染色体的7q36.1，其编码基因全长3 289 bp，由6个外显子和5个内含子组成，mRNA的长度为734 bp。Chemerin是G蛋白偶联受体-趋化因子样受体1(CMKLR1)的内源性配体，其生物学活性主要通过激活CMKLR1起作用。研究发现在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等细胞中CMKLR1的含量较多[1]。 1997年，Nagpal等[2]在银屑病皮损中发现的Chemerin是一种炎症趋化因子，暗示着免疫调节作用，最初，Chemerin被称为他扎罗汀诱导基因(TIG2)，因为有报道称，在用合成的类视黄醇处理皮肤培养物后Chemerin会增加，因此又被称为视黄酸受体应答蛋白2(Rarres2)。Helfer等[3]后来在各种组织和细胞中也证实了Chemerin的上述特性。2007年，Goralski等[41]进一步的研究表明，Chemerin在白色脂肪组织、肝脏和肺中高度表达，其主要受体CMKLR1在脂肪细胞和免疫细胞中高度表达，Chemerin主要与其受体CMKLR1结合发挥作用。Chemerin与CMKLR1结合后可以趋化外周血树突细胞，与血管重塑密切相关。Garces[5]研究表明，Chemerin/CMKLR1与雌性生殖过程密切相关。妊娠妇女脐带血中、子宫基质细胞和绒毛外滋养层细胞中Chemerin含量显著高于未孕妇女[6]，提示Chemerin/CMKLR1与妊娠密切相关。根据目前研究，Chemerin可参与产科多种高危妊娠疾病，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心脏病、脂肪肝、胰腺炎、甲状腺疾病、胎儿生长受限、自然流产等的发生发展。

2 Chemerin与产科高危妊娠相关疾病

2.1 Chemerin与妊娠期高血压(HDP)

妊娠期高血压疾病是妊娠最常见的并发症之一，世界卫生组织(WHO)报告称，全球14.0%的孕产妇死亡归因于HDP。其主要病理生理变化是全身小血管痉挛和血管内皮损伤，导致母胎炎症免疫反应过度激活，但至今病因和发病机制尚未完全阐明。目前许多研究表明Chemerin 参与机体炎性反应，可诱发和加重HDP的发生发展。侯爱琴等[7]研究发现，HDP产妇血清Chemerin较健康产妇升高，提示机体脂肪因子Chemerin代谢的紊乱与HDP的发生有着密不可分的联系。Watts等[8]的报告指出，高血压的心血管成分常见的是平滑肌，而Chemerin的主要受体CMKLR1既存在于血管内皮上，也存在于其下层平滑肌层，指示CMKLR1的激动可能导致血管张力改变，从而导致高血压等疾病；内皮损伤的病理可能使平滑肌细胞上的CMKLR1受体暴露，导致高血压疾病的进展。Neves等[9]的另外一篇文章补充说，Chemerin减少了NO诱导的血管舒张中的松弛和cGMP信号传导，这增加了Chemerin参与高血压疾病这一论点的重要性。Ferland等[10]研究发现Chemerin在炎症中具有良好的作用，Chemerin使树突状细胞和巨噬细胞趋化于损伤部位，促进血管收缩，进而引起血压升高。Gu 等[11]对233名诊断为原发性高血压患者和110名血压正常的健康受试者进行禁食过夜后口服葡萄糖耐量试验，结果表明高血压患者血浆Chemerin浓度显著高于健康对照组，且收缩压和舒张压与Chemerin浓度呈正相关。与高血压相似，HDP涉及高血压和血管张力，然而，正如Duhig等[12]在综述中所指出的，这种疾病的一个新兴和重要因素是血管生成，胎盘中异常的螺旋动脉重塑引起高血压血管反应，然后用于诊断。可见Chemerin在联系炎症与HDP之间发挥着重要的作用，但其具体如何参与血管生成和高血压反应，仍然需要作进一步的研究，以了解其内部机制。

2.2 Chemerin与妊娠期糖尿病(GDM)

GDM病情较重或血糖控制不良者，容易对母儿产生较大的影响，母儿的近、远期并发症较多。最近的研究表明，Chemerin可趋化还未成熟的巨噬细胞以及树突状细胞，对于炎症的介导具有一定作用，其还可通过参与到GDM患者机体中的炎症和糖脂代谢，以及有关胰岛素抵抗的进程而产生作用[13-14]。由于GDM的病理生理机制类似于T2DM，其中胰岛素抵抗和慢性炎症是最重要的病理生理基础，并且Pan等[15]研究发现，参与GDM病理生理机制的Chemerin可能是通过增加胰岛素抵抗和促进亚临床炎症来实现的；与健康孕妇相比，GDM患者的胰岛素抵抗和C-反应蛋白等炎症参数水平显著提高，表明血清Chemerin水平与胰岛素抵抗和炎症参数之间存在显着正相关。Ueland等[16]对273名孕妇在怀孕期间进行前瞻性队列研究，发现妊娠晚期血清Chemerin水平明显升高，妊娠早期GDM风险与母体血清Chemerin呈正相关，证实Chemerin与整个妊娠期间的葡萄糖代谢强烈相关。这个结论与Zhou等[17]和Bobbert 等[18]学者的研究结论一致。可见，大量研究证实：Chemerin与HDP的发生发展有着紧密的联系。

2.3 Chemerin与妊娠合并心脏病

患有潜在心脏病的孕妇，产妇和新生儿结局的风险增加。Goldstein等[19]研究发现, 妊娠孕妇并发心脏病的数量正在增加，具体包括心肌病，先天性心脏病、肺动脉高压和心脏瓣膜病等。Rodriguez等[20]研究了Chemerin 对小鼠心肌细胞活力和细胞内信号传导的影响，以及胰岛素和TNF-α对心肌细胞Chemerin产生的影响，发现Chemerin诱导细胞凋亡，减少AKT磷酸化并增加小鼠心肌细胞中胱天蛋白酶-9的裂解，结果表明，Chemerin的表达受心脏水平重要代谢(胰岛素)和炎性(TNF-α)介质的调节，Chemerin在心脏病的病理生理学中发挥作用。Dong等[21]研究了48名主动脉瓣疾病患者和48名成年健康志愿者，对所有受试者，使用ELISA检测血清Chemerin水平，发现主动脉瓣疾病患者血清Chemerin水平高于健康受试者，多变量logistic回归分析显示，血清Chemerin水平升高是主动脉瓣膜病的预测因子。围产期心肌病是一种来源不明的扩张性心肌病，发生于妊娠最后1个月和分娩后5个月的健康女性。Zhang等[22]研究发现Chemerin与扩张性心肌病存在独立相关性，表明Chemerin是扩张性心肌病的新型生物标志物。然而，Leiherer等[23]研究表明，独立于肾功能，存在高浓度 Chemerin 水平的患者发生心血管疾病的风险性显著增高，但升高的 Chemerin 浓度与心血管疾病的基态水平没有关系。此结果与Rodriguez-Penas等[20]研究相反。在心血管疾病中，循环 Chemerin的水平有所提高，但是结论尚未得以确认，甚至出现一些争论。因此，Chemerin 对妊娠妇女心血管的功能需要进一步的仔细研究。

2.4 Chemerin与妊娠合并脂肪肝

妊娠相关的肝脏疾病影响多达3%的孕妇，并且是妊娠期肝功能障碍的最常见原因[24]。妊娠急性脂肪肝是一种以产妇肝功能衰竭为特征的产科急症，可能对母亲和胎儿产生严重并发症，包括死亡[25]。相关研究证实，Chemerin与炎症及胰岛素抵抗有关，并在肝脏中表达[26]。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的情况下，炎症和代谢稳态在进展为脂肪变性，肝炎和肝硬化中起重要作用。但在脂肪肝病中评估肝脏和血清Chemerin的研究导致了不一致的数据。Kukla等[27]假设Chemerin可能在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制(炎症和胰岛素抵抗)中发挥作用，导致脂质沉积，这些发现得到了肥胖儿童和成人的支持，并且已经提出Chemerin是作为预测脂肪变性的有效生物标志物。Pohl等[28]在从33名对照和76名NAFLD患者获得的肝组织中测定Chemerin mRNA，结果显示肝脏Chemerin mRNA在NAFLD患者的肝脏中减少。妊娠期脂肪代谢紊乱，孕妇基础代谢率高，营养物质消耗增多，肝内糖原储备减少，对低糖耐受降低，肝脏的抗病能力下降，易并发肝脏疾病。因此，我们需要进一步研究以确定Chemerin是否实际上导致妊娠期孕妇肝脏中脂肪的沉积，或者它是否仅仅是妊娠期孕妇脂肪和炎症的产物，进而导致肝脏疾病的进一步发生。

2.5 Chemerin与妊娠合并胰腺炎

妊娠合并胰腺炎是妊娠期一种罕见但严重的疾病，母胎死亡率很高。妊娠期胰腺炎大多是胆道疾病、脂代谢异常等多种原因引起的胰腺内胰酶激活，导致胰腺组织自我消化、水肿甚至出血、坏死等的炎症反应综合征。Chemerin引起胰腺炎的具体机制尚不清楚,可能与其促炎症作用有关。有研究已经证实Chemerin有促进炎症作用，可促进炎性因子如TNF-α、IL-6等表达，同样，上述两种因子也可促进Chemerin表达，表明Chemerin可与炎性因子相互作用，引起级联反应，放大炎症效应。杨斌等[29]对124例慢性胰腺炎患者及100例体检健康者进行血清Chemerin水平检测，结果显示，慢性胰腺炎患者血清Chemerin水平明显高于对照组，单因素Logistic回归分析结果显示,Chemerin水平与慢性胰腺炎发病有关；多元Logistic回归分析显示血清Chemerin水平是慢性胰腺炎发病的独立危险因子。Adrych等[30]研究显示：非糖尿病和糖尿病慢性胰腺炎患者的血清Chemerin浓度均增加。可见，Chemerin可能通过促进炎症反应进而促进胰腺炎的发病和进展，但Chemerin在妊娠期胰腺炎疾病中的相关研究甚少，具体机制还有待进一步研究。

2.6 Chemerin与妊娠合并甲状腺疾病

常见的妊娠合并甲状腺疾病是甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。充足的甲状腺激素对于简单的妊娠和最佳的胎儿大脑发育非常重要,明显的甲状腺疾病与广泛的不良产科和儿童发育结果有关。越来越多的研究表明，较轻微的甲状腺功能障碍也与这些不良妊娠结局有关[31]。Li 等[32]调查新诊断的毒性弥漫性甲状腺肿(GD)患者血清Chemerin与骨密度之间的关系，结果显示GD患者Chemerin水平升高引起骨代谢负调控, Chemerin可间接引起GD。付永丽等[33]研究证实：甲亢患者的Chemerin 水平明显升高，与甲状腺激素成正相关，Chemerin也可能在自身免疫性甲状腺疾病(IATD)促进炎症的发生进而参与了自身免疫反应的全过程。因此，可以推测Chemerin可能与甲状腺疾病相辅相成，互为因果关系，但其与妊娠合并甲状腺疾病的相关机制还有待进一步的研究。

2.7 Chemerin与妊娠合并胎儿生长受限

胎儿生长受限(FGR)是影响5%～10%妊娠的病症，并且是围产期死亡的第二大常见原因[34]。研究表明，Chemerin可能通过促使NK细胞的聚集，进而促进妊娠早期血管重塑，可使胎盘血流量减少，灌注下降，影响胎儿的生长，在早期妊娠过程中发挥重要作用[35]。Gonzalvo等[36]研究表明，CMKLR1是由APC表达的趋化性受体，例如树突细胞，巨噬细胞和NK细胞，通过免疫组织化学检测Chemerin，CMKLR1配体与发炎的内皮细胞相关，内皮细胞在相应条件下促进树突细胞粘附，并以CMKLR1依赖性方式迁移，所以Chemerin的产生促进树突状细胞在内皮细胞单层中的迁移，可能引起血管收缩，导致妊娠并发症，如HDP，进一步影响胎儿的生长发育，导致胎儿生长受限。但也有研究显示，胎儿生长受限孕妇的外周血树突细胞与正常孕妇和未孕妇女相比显著减少[37]。因此可以推测，Chemerin可能在妊娠合并FGR中发挥着重要的作用，其相关机制还有待进一步挖掘。

2.8 Chemerin与自然流产

近年来，Chemerin在早期流产中的作用引起人们的广泛关注。范芳芳等[38]研究发现，当胚胎停止发育时，Chemerin 呈低表达或表达迅速下降, Chemerin 的含量显著低于正常妊娠女性。Yang等[39]将正常妊娠(30人)和早期流产(28人)者纳入研究，采取他们的静脉血，测量了空腹胰岛素，空腹血糖，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯，Chemerin和激素，包括FSH，E2， P，PRL，LH和T，研究Chemerin与多囊卵巢综合征(PCOS)患者的流产发生的关系，发现正常妊娠患者的体质量指数(BMI)，空腹胰岛素(FINs)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和Chemerin水平较低，调整BMI后，只有Chemerin与PCOS患者的流产发生有关。Yang等[40]检测20例早期正常孕妇和20例早期自然流产妇女蜕膜组织中Chemerin和CMKLR1的表达水平，发现Chemerin/CMKLR1信号通路的抑制可导致胚胎流产，并且Chemerin/CMKLR1可能通过调节ERK1/2磷酸化在维持早孕中起重要作用。由此可见，Chemerin在早期妊娠维持中有重要意义，血清Chemerin有可能作为生物标志物鉴定具有流产风险的孕妇，并且可以从预防策略中受益。

3 展望

Chemerin与产科高危妊娠相关疾病的发生发展有着密切的联系，但其具体发生机制还不明确，由于各研究之间存在显著的异质性，而且研究大多都是横断面的研究，无法完全避免发表偏倚，所以无法建立Chemerin水平与产科高危妊娠相关疾病之间的因果关系，因此需要进一步的前瞻性队列研究来证实这些发现，希望后期Chemerin的研究能为诊治产科高危妊娠相关疾病提供更重要的临床思路。