膳食维生素C摄入水平对膝关节骨赘及关节间隙狭窄的影响研究

李嘉添，吴紫莺，李潇骁，龙慧中，徐 备，钱宇轩，王伊伦，谭 英

本文创新点：骨关节炎是一种世界范围内的退行性关节病，膝骨关节炎是老年人致残的主要原因之一，同时也影响着老年人的生活质量。既往研究结果表明，维生素C可能影响骨关节炎的发生发展，但研究结果并不完全一致，且我国尚缺乏针对骨关节炎的2个主要影像学改变（骨赘、关节间隙狭窄）与维生素C摄入水平的关系研究。因此，本研究拟通过我国大样本人群横断面数据，探讨膳食维生素C摄入水平对膝关节骨赘和关节间隙狭窄的影响。结果显示，膳食维生素C摄入水平低可能是患膝关节骨赘的危险因素，但对膝关节间隙狭窄无影响。该结论的得出可以为临床上通过调整膳食营养摄入防治膝骨关节炎提供新思路。

骨关节炎是一种世界范围内的退行性关节病，主要临床表现为疼痛、肿胀、功能受限。膝关节是最常见的、也是临床上最重要的受原发性骨关节炎损害的部位。膝骨关节炎是老年人致残的主要原因之一，同时也影响着老年人的生活质量［1］。其特点包括关节软骨退变、软骨下骨增厚、骨赘形成［2］。骨关节炎的发病机制之一是活性氧对关节软骨的损伤，活性氧是由关节内细胞产生的，并可引起各种大分子的氧化损伤［3］。机体的抗氧化反应与氧化损伤之间的相互作用，可能与关节软骨损伤相关。维生素C能与大量的水自由基和活性氧反应，具有高效的抗氧化性能［4］。既往研究表明维生素C可能影响骨关节炎的发生发展，但研究结果并不完全一致［5-7］，且我国尚缺乏针对骨关节炎的两个主要影像学改变——骨赘、关节间隙狭窄与维生素C摄入水平的关系研究。因此，本研究拟通过我国大样本人群横断面数据，探讨膳食维生素C摄入水平对膝关节骨赘及关节间隙狭窄的影响，旨在为通过调整膳食营养摄入防治膝骨关节炎提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取于2013年10月—2014年11月在中南大学湘雅医院健康管理中心进行健康体检者共5 764例为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥40岁；（2）完成人口学基本资料问卷调查及基本体格检查，收集了年龄、性别、体质指数（body mass idex，BMI）、血糖、血压等资料；（3）完成负重位双膝正位X线检查；（4）完成半定量膳食频率问卷调查。排除不愿参加或者不配合调查的体检者。该研究已通过中南大学湘雅医院伦理委员会的审批，并取得了所有研究对象的书面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基本资料的收集 本横断面研究于湖南省长沙市中南大学湘雅医院健康管理中心进行。通过中南大学湘雅医院健康管理中心的健康管理信息系统收集体检者基本资料，包括年龄、性别、BMI、是否吸烟（以问诊时患者吸烟定义为吸烟）、是否饮酒（以问诊时患者饮酒定义为饮酒）。所有体检者在禁食12 h后，于清晨空腹时抽取3 ml血液样本，并在第一时间进行离心处理（3 000 r/min，10 min），后收集上清液并立即放入4 ℃环境保存。空腹血糖含量采用己糖激酶法进行检测。将空腹血糖≥7.0 mmol/L或正在进行药物治疗以控制血糖的患者视为糖尿病患者［8］。所有体检者安静状态下测量其血压，并取两次测量的平均值进行记录。将收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mm Hg或正在进行药物治疗以控制血压的患者视为高血压患者［8］。

1.2.2 膳食维生素C摄入水平测定及分组 本研究中采用针对湖南人群设计的半定量膳食频率问卷对膳食维生素C摄入水平进行测定，此问卷已在之前本团队相关研究中使用，见文献［9-12］。问卷包含湖南省普遍食用的63种食物，被调查者需回答自身在过去1年中吃每种食物的频率（1次/月、2～3次/月、1～3次/周、4～5次/周、1次/d、2次/d、≥3次/d）以及每次平均食物消耗量。每次平均食物消耗量分为6个等级：＜100、100～200、201～300、301～400、401～500、＞500 g。由本研究组成员担任调查员，问卷由体检者自填或调查员协助完成。参考《中国食物成分表》，计算问卷对应食物中膳食维生素C水平［13］。根据膳食维生素C摄入水平，采用3分位法将体检者分为3组：低维生素C摄入水平组（维生素C摄入水平≤85.65 mg/d，n=1 902）、中维生素C摄入水平组（维生素C摄入水平85.66～132.08 mg/d，n=1 902）、高维生素C摄入水平组（维生素C摄入水平≥132.09 mg/d，n=1 960）。

1.2.3 膝关节骨赘、关节间隙狭窄的诊断 本研究所有参与者均完成了负重位双膝正位X线检查。两位有经验的中南大学湘雅医院骨科医生，在不了解体检者临床症状的情况下，各自独立对X线片进行评估。如果存在不一致的结果，则通过讨论解决。根据国际骨关节炎研究协会（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）图谱，对骨赘和关节间隙狭窄的有无及严重程度进行评估（0分=正常、1分=轻度改变、2分=中度改变、3分=严重改变）［14］。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对两位骨科医生在两次评估中的信度进行了评价，结果表明：骨赘和关节间隙狭窄的组间信度分别为0.84和0.73；组内信度则分别为0.87和0.79，说明信度良好［15］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。计数资料以相对数表示，采用χ2检验或趋势χ2检验。计量资料以s）表示。采用多因素Logistic回归探讨膳食维生素C摄入水平对膝关节骨赘及关节间隙狭窄的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 体检者的基本资料 共有149 732例体检者在2013年10月—2014年11月于中南大学湘雅医院健康管理中心进行健康体检，其中13 562例体检者年龄≥40岁，13 343例具备包括血压、BMI在内的基本健康信息，6 347例体检者完成了问卷调查及健康相关的生活习惯调查，在此基础上排除583例未拍摄膝关节X线片的体检者，共纳入5 764例研究对象。

纳入的5 764例体检者中，年龄40～85岁，平均（52.98±7.43）岁；男性占54.23%（3 126/5 764）；BMI平均为（24.49±3.21）kg/m2；吸烟者占 22.14%（1 276/5 764）；饮酒者占38.38%（2212/5 764）；糖尿病患者占9.85%（568/5 764）；高血压患者占33.81%（1 949/5 764）。

2.2 膝关节骨赘患病的影响因素分析 低、中、高维生素C摄入水平组体检者膝关节骨赘患病率分别为16.46%（313/1 902）、12.72%（242/1 902）、12.45%（244/1 960），差异有统计学意义（χ2趋势=12.870，P＜0.001）。

根据既往文献的分析结果，并结合实际临床经验，本研究以是否存在膝关节骨赘为因变量（赋值：存在膝关节骨赘=1，无膝关节骨赘=0），以维生素C摄入水平、年龄、性别、BMI、是否吸烟、是否饮酒、是否合并糖尿病、是否合并高血压作为自变量，进行多因素Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。结果显示，维生素C摄入水平、年龄、性别、BMI、是否合并糖尿病、是否合并高血压是体检者患膝关节骨赘的影响因素（P＜0.05，见表1）。

2.3 膝关节间隙狭窄患病的影响因素分析 低、中、高维生素C摄入水平组体检者膝关节间隙狭窄患病率分别为29.34%（558/1 902）、28.65%（545/1 902）、28.88%（566/1 960），差异无统计学意义（χ2=0.225，P=0.894）。

根据既往文献的分析结果，并结合实际临床经验，本研究以是否存在膝关节间隙狭窄为因变量（赋值：存在膝关节间隙狭窄=1，无膝关节间隙狭窄=0），以维生素C摄入水平、年龄、性别、BMI、是否吸烟、是否饮酒、是否合并糖尿病、是否合并高血压作为自变量，进行多因素Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。结果显示，年龄、性别、BMI是体检者存在膝关节间隙狭窄的影响因素（P＜0.05，见表2）。

表1 体检者存在膝关节骨赘的多因素Logistic回归分析Table1 Multivariate Logistic regression analysis of knee osteophytes in physical examinees

3 讨论

本研究通过对纳入的5 764例2013年10月—2014年11月间在湘雅医院健康管理中心进行体检的参与者资料进行分析，发现维生素C摄入水平是膝关节骨赘的影响因素，不是膝关节间隙狭窄的影响因素，并进一步验证了一些膝骨关节炎发生发展的影响因素，如性别、年龄、BMI、糖尿病和高血压患病情况［16-25］。

骨关节炎是最常见的关节炎类型，其在全球范围内造成的负担呈逐年上升趋势［26］。骨赘形成和关节间隙狭窄是骨关节炎的重要疾病特点，并且是影像学骨关节炎的诊断指标［27］。骨赘形成的机制尚未完全明确，其表现为关节边缘软骨外生，随后发生软骨内骨化［28］。

表2 体检者患膝关节间隙狭窄的多因素Logistic回归分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis of knee joint space narrowing in physical examinees

既往有对维生素C摄入与骨关节炎的发生发展的关系进行研究，但结果并不一致［5-7］。本研究发现维生素C摄入水平是膝关节骨赘形成的影响因素，且存在维生素C摄入水平越高、膝关节骨赘患病率越低的趋势，说明维生素C摄入可能可以防止膝关节骨赘的形成。长期以来，人们认为自由基造成的损伤是导致包括骨关节炎在内的多种慢性病进展的原因［29］，而维生素C作为一种具有广泛抗氧化活性的水溶性维生素，能与大量自由基和活性氧反应［30］。这种抗氧化损伤的作用或许可以部分解释维生素C摄入对于减缓膝关节骨赘形成所起的作用。此外，在一项体外软骨实验中，研究者发现除了抗氧化作用外，维生素C还可以通过减少细胞凋亡、减少促炎细胞因子和使基质金属蛋白酶的表达减少等多种途径来预防骨关节炎［31］。因此，适当补充膳食维生素C摄入或许可以对膝关节骨关节炎起到防治作用，但尚需大样本前瞻性队列研究进一步验证。

本研究具有如下优势：（1）首次在我国的大样本人群中分析了维生素C摄入与膝关节骨赘形成、关节间隙狭窄的相关性。（2）校正了包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压等多种混杂因素，使结果更可靠。（3）使用的半定量膳食频率问卷是经过一种比较可靠的测量膳食维生素C摄入水平的方法［32］，且已经在既往研究中进行了验证［9-12］。

然而，本研究也存在一些不足。首先，这是横断面分析研究，所以只能进行影响因素分析而无法得到因果关系。此外，本研究中维生素C摄入与膝关节间隙狭窄无关，或许与关节间隙狭窄可能受半月板病变、骨磨损以及非严重侧关节间隙的影响有关，X线评价的关节间隙狭窄也不如CT及MRI检查评价得精准［33］。因此，为了进一步研究维生素C摄入与骨赘形成之间的因果关系，并确定与关节间隙狭窄之间有无相关性，仍需设计前瞻性、高精度的研究进行更深入的验证。

作者贡献：李嘉添负责文章的构思与设计，进行结果的分析与解释，撰写论文，负责论文修订；吴紫莺进行可行性分析，参与撰写论文及论文修订；龙慧中、徐备、钱宇轩参与研究的实施与数据收集；李潇骁、王伊伦进行数据整理及统计学处理；谭英负责文章的质量控制、审校与监督管理，对文章整体负责。

本文无利益冲突。